作者：遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)鐵煤總醫(yī)院 張旭

藥學(xué)門診案例分享

2021年7月，藥學(xué)門診接待了一位診斷為高脂血癥的門診患者王先生，對(duì)處方中的非諾貝特膠囊，能否與家里有的阿托伐他汀鈣片同服，服用期間有哪些注意事項(xiàng)，前來問診。

合理用藥指導(dǎo)

首先，不建議非諾貝特膠囊與阿托伐他汀鈣片同服，由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，合用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)增多，除非病情特殊需要，才考慮聯(lián)合用藥。如果病情需要，開始合用時(shí)宜都用小劑量，采取早晨服用非諾貝特膠囊，晚上服用阿托伐他汀鈣片，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測(cè)ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）和CK（血肌酸磷酸激酶），如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測(cè)ALT、AST和CK。

服用非諾貝特膠囊，用藥期間建議您定期監(jiān)測(cè)血象、肝功能、血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血肌酸磷酸激酶等。在治療的最初12個(gè)月，每隔3個(gè)月檢查轉(zhuǎn)氨酶水平；當(dāng)AST和ALT升高至正常值的3倍以上時(shí)，應(yīng)停藥。用藥3-6個(gè)月后，如果血脂未見明顯改善，請(qǐng)及時(shí)就診。如果出現(xiàn)肌肉疼痛、觸痛、乏力等癥狀，請(qǐng)及時(shí)就診。

用藥期間請(qǐng)堅(jiān)持控制飲食和改善生活方式，如控制高脂肪食物的攝入；增加食物中蔬菜、水果、粗纖維食物、魚類的比例；限制食鹽攝入量；控制體重、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒等。

藥品說明書依據(jù)

非諾貝特膠囊

警告

骨骼?。涸惺褂秘愄仡惡推渌笛幇l(fā)生肌毒性，包括罕見伴隨或不伴隨腎功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報(bào)告。如果有低蛋白血癥以及之前曾有腎功能不全，這種疾病的發(fā)生率會(huì)增加。有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素(包括年齡大于70歲，有遺傳性肌病的個(gè)人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退、以及大量攝入酒精)的患者，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)可能增高。對(duì)于出現(xiàn)彌漫性肌肉痛，肌炎，肌痛性肌肉痙攣，肌無力，伴或不伴肌源性CPK明顯增高(超過正常5倍以上)的患者，應(yīng)懷疑是否出現(xiàn)肌毒性，對(duì)這樣的病例，應(yīng)停止使用非諾貝特。使用非諾貝特的患者出現(xiàn)上述癥狀應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告醫(yī)生。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯(lián)合使用時(shí)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。

由于處方中乳糖的存在，本品禁用于患有先天性半乳糖癥，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合征，或乳糖酶缺乏癥患者。

使用注意事項(xiàng)

- 如果在服用幾個(gè)月(3～6個(gè)月)后，血脂未得到有效的改善，應(yīng)考慮補(bǔ)充治療或采用其他方法治療。

- 肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特后可能引起轉(zhuǎn)氨酶(AST或ALT)升高，通常為一過性的、輕微或無癥狀的。有報(bào)告非諾貝特?cái)?shù)周至數(shù)年的治療中發(fā)生的肝細(xì)胞性、慢性活動(dòng)性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見有慢性活動(dòng)性肝炎相關(guān)的肝硬化。建議：·在治療的最初12個(gè)月，每隔3個(gè)月檢查轉(zhuǎn)氨酶水平；·應(yīng)特別注意轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，當(dāng)AST和ALT升高至正常值的3倍以上時(shí)，應(yīng)停止治療；·如果發(fā)生提示肝炎的癥狀(例如：黃疸、瘙癢癥)，而且實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)肝炎診斷，應(yīng)停止非諾貝特治療。

- 腎功能：有非諾貝特治療后血清肌酐升高的報(bào)告，停藥后趨向于回復(fù)到基線水平。肌酐升高的臨床意義尚不清楚。對(duì)于原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者，建議定期監(jiān)測(cè)腎功能。

- 胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報(bào)道胰腺炎的病例。這可能是由于對(duì)嚴(yán)重高甘油三酯血癥的病人缺乏療效，或者由于藥物的直接作用，或者繼發(fā)于膽結(jié)石形成或者膽汁淤積阻塞膽管。

- 膽石癥：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進(jìn)入膽汁，可能導(dǎo)致膽石癥。如果懷疑膽石癥，應(yīng)做膽囊檢查。如果確診膽石癥，應(yīng)當(dāng)停止使用非諾貝特。

- 非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)后者的抗凝效應(yīng)。為了避免出血并發(fā)癥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PT和INR，并可能需要調(diào)整口服抗凝劑的劑量(見藥物相互作用)。

- 在考慮非諾貝特治療以前，應(yīng)對(duì)高脂血癥的繼發(fā)原因進(jìn)行充分治療，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征、蛋白異常血癥、阻塞性肝病或酗酒。藥物治療有關(guān)的繼發(fā)性高膽固醇血癥可見于：利尿劑、β受體阻滯劑、雌激素、孕激素、復(fù)方口服避孕藥、免疫抑制劑和蛋白酶抑制劑。在這些情況下，應(yīng)該查明高脂血癥是原發(fā)性還是繼發(fā)性(血脂水平的升高可能是由服用這些治療藥物造成的)。

- 血液學(xué)改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積，以及白細(xì)胞的下降，然而通常在長(zhǎng)期治療過程中維持穩(wěn)定的水平。有過非諾貝特治療的患者發(fā)生血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥的報(bào)告。建議在非諾貝特治療的最初12個(gè)月定期監(jiān)測(cè)血液紅細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

- 過敏反應(yīng)：有過非諾貝特治療的患者發(fā)生Stevens-Johnson綜合癥和需要住院使用皮質(zhì)激素治療的毒性表皮壞死的病例報(bào)告。報(bào)道風(fēng)疹的發(fā)生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和0%；潮紅的發(fā)生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.4%和0.8%。

- 深靜脈血栓性疾?。?/strong>FIELD是在9795名2型糖尿病患者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的研究。研究中，4900例患者入組安慰劑組，而4895例患者入組非諾貝特組。肺栓塞發(fā)病率在非諾貝特組(1.1%)高于安慰劑組(0.7%)，p=0.022。深靜脈血栓發(fā)病率分別為非諾貝特組1.4%，安慰劑組1.0%，p=0.074。

循證藥學(xué)證據(jù)

他汀與貝特聯(lián)合應(yīng)用，兩者聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。貝特類藥物包括非諾貝特、吉非貝齊、苯扎貝特等，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分。貝特類藥物單用具有良好的安全性。需要注意的是在與他汀聯(lián)合治療時(shí)，不同的貝特類藥物有不同的安全性特征。由于藥物相互作用，多種他汀與吉非貝齊合用時(shí)，他汀血藥峰濃度增加1.8～2.8倍，而非諾貝特對(duì)他汀的藥物代謝無明顯影響，因此在國(guó)際指南(共識(shí))中推薦對(duì)他汀類治療基礎(chǔ)上LDL-C達(dá)標(biāo)的HTG患者，首選加用非諾貝特，旨在進(jìn)一步降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。貝特類藥物可以有效降低TG，升高HDL-C，單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異?；颊叩难V。由于非諾貝特與他汀聯(lián)合治療具有良好的安全性，建議對(duì)HTG的心血管病高?；颊咴谒』A(chǔ)上加用非諾貝特。對(duì)于預(yù)防ASCVD，TG水平＜5.6mmol/L時(shí)，應(yīng)以他汀類藥物為主；TG水平≥5.6mmol/L時(shí)，貝特類可作為降低TG的一線用藥。非諾貝特一般優(yōu)于吉非貝齊，因?yàn)榕c他汀類藥物聯(lián)合使用時(shí)，引起肌病的可能性較小。若TG水平僅輕、中度升高[2.3～5.6mmol/L(200～500mg/dl)]，為了防控ASCVD危險(xiǎn)，雖然以降低LDL-C水平為主要目標(biāo)，但同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)非-HDL-C需達(dá)到基本目標(biāo)值。經(jīng)他汀治療后，如非-HDL-C仍不能達(dá)到目標(biāo)值，可在他汀類基礎(chǔ)上加用貝特類、高純度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高TG血癥患者，即空腹TG≥5.7mmol/L(500mg/dl)，應(yīng)首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C的藥物(如貝特類、高純度魚油制劑或煙酸)。他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用：此種聯(lián)合治療適用于混合型高脂血癥患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高。此種聯(lián)合用藥適用于有致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在糖尿病和代謝綜合征時(shí)伴有的血脂異常。聯(lián)合治療可明顯改善血脂譜。由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，合用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)增多，他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥的安全性應(yīng)高度重視。因此，開始合用時(shí)宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測(cè)ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測(cè)ALT、AST和CK。既往研究提示，他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管獲益。

審稿專家：遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)鐵煤總醫(yī)院 藥學(xué)部主任 李鴻錄

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