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血脂異常是一種常見的代謝疾病，與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高被公認(rèn)為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他汀類藥物因其能夠有效降低LDL-C并降低心血管事件的發(fā)生率，已經(jīng)成為防治ASCVD的基石。 然而，盡管對(duì)心血管疾病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的綜合控制已取得成效，但在經(jīng)過以目前臨床證據(jù)為指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療后(包括治療傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、高膽固醇血癥、高血壓、高血糖和肥胖等)，患者仍然存在發(fā)生大血管及微血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，即心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)與諸多因素有關(guān)，高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)作為我國(guó)最常見的血脂異常，與心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性值得關(guān)注。 近年來，隨著新的臨床研究結(jié)果及指南的發(fā)布，臨床醫(yī)生對(duì)血脂異常的管理理念也在不斷更新。在積極降低LDL-C水平防治ASCVD基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步完善和優(yōu)化我國(guó)HTG及其相關(guān)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的臨床管理與實(shí)踐，中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃委員會(huì)組織專家共同商討，根據(jù)中國(guó)患者血脂異常特點(diǎn)，參考國(guó)內(nèi)外臨床研究證據(jù)和相應(yīng)共識(shí)指南，制定本共識(shí)，旨在為臨床醫(yī)生提供更為科學(xué)合理的診療建議。 一、HTG的臨床診斷 依據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[1]，甘油三酯(triglyceride，TG)水平以空腹(禁食12 h以上)<1.7 mmol/L為合適水平，TG≥ 2.3 mmol/L為升高。根據(jù)空腹TG水平的不同，對(duì)HTG嚴(yán)重程度進(jìn)行分層(表1)。血清TG>2.3 mmol/L者患ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加；當(dāng)TG>5.6 mmol/L時(shí)，除ASCVD風(fēng)險(xiǎn)外，急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。
表1 HTG嚴(yán)重程度分層
注：HTG為高甘油三酯血癥，TG為甘油三酯 國(guó)外多個(gè)研究指出空腹TG和非空腹TG水平在大多數(shù)人中差別并不大，而非空腹測(cè)定TG對(duì)就診患者更為方便，且發(fā)現(xiàn)非空腹TG水平與ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈明顯正相關(guān)。據(jù)此國(guó)外已有專家共識(shí)推薦采用非空腹TG測(cè)定方法及依據(jù)非空腹TG水平的HTG診斷標(biāo)準(zhǔn)。但我國(guó)目前尚無(wú)大型研究支持非空腹TG診斷HTG的切點(diǎn)，且臨床實(shí)踐中廣泛使用空腹?fàn)顟B(tài)采血及檢測(cè)相關(guān)血脂指標(biāo)。所以尚未推薦非空腹TG測(cè)定和制定相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 二、HTG的病理生理機(jī)制 TG主要存在于人體的脂肪組織中，血漿TG主要存在于富含TG的脂蛋白中，包括乳糜微粒(chylomicron，CM)、極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein，VLDL)及其殘粒。食物攝取外源性TG和肝臟合成及分泌富含TG的VLDL均可導(dǎo)致血漿TG升高。 食物攝取的外源性TG經(jīng)胰脂肪酶水解后由腸道吸收，在小腸內(nèi)合成CM并進(jìn)入淋巴管，后經(jīng)由胸導(dǎo)管運(yùn)送至血液。CM中的TG被脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)水解后形成殘粒，并能夠被肝細(xì)胞識(shí)別并攝取?？崭箷r(shí)，血漿中一般無(wú)CM存在。食物來源的CM體積較大，無(wú)法直接進(jìn)入血管內(nèi)皮下，但其殘粒和LDL一樣，可侵入血管內(nèi)皮下。其中的TG被LPL降解之后可形成游離脂肪酸，刺激局部引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。 肝臟中內(nèi)源性TG的合成由底物供給(游離脂肪酸的可用性)、能量平衡(肝糖原的儲(chǔ)存水平)和激素狀態(tài)(胰島素與胰高血糖素之間的平衡)所調(diào)節(jié)。上述情況可促進(jìn)脂肪組織中的游離脂肪酸向肝臟流入，并刺激VLDL的合成和分泌。因此，肥胖、單糖和飽和脂肪攝入過多、缺乏運(yùn)動(dòng)、飲酒和胰島素抵抗者常伴有HTG。 當(dāng)TG升高時(shí)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性增加，導(dǎo)致VLDL中更多的TG轉(zhuǎn)移至HDL和LDL中，使HDL及LDL中的TG含量增加，膽固醇含量減少；而肝脂酶和LPL會(huì)進(jìn)一步水解HDL和LDL中的TG，形成密度較正常高、體積較正常小的HDL和LDL顆粒。小而致密的HDL因?yàn)轶w積小，容易從腎臟排出，造成HDL-C的下降；小而致密的LDL不易被肝臟代謝，在血管中停留的時(shí)間更長(zhǎng)，更加容易沉積在血管壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性病變。 在糖尿病或糖尿病前期的患者中，胰島素抵抗導(dǎo)致脂肪分解增加，游離脂肪酸釋放增加，使肝臟產(chǎn)生的TG和VLDL顆粒增多，發(fā)生HTG。這是糖尿病患者因血脂異常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性病變的病理生理機(jī)制之一[2,3]。 專家共識(shí)：2型糖尿病患者常伴HTG，并伴低HDL-C血癥(HDL-C≤1.0 mmol/L)；LDL-C水平正?；蜉p度升高。 三、我國(guó)HTG的流行病學(xué) 根據(jù)2010年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在被調(diào)查的97 409例18歲以上居民中，HTG、低HDL-C血癥和高LDL-C血癥的患病率分別為11.3%、44.8%和2.1%，我國(guó)成年人血脂異常以低HDL-C血癥、HTG為主[4]。另一項(xiàng)對(duì)全國(guó)血脂異常的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)血脂異?；疾÷蕿?6.4%，其中HTG和低HDL-C的患病率分別為12.7%和14.3%，但對(duì)血脂異常的知曉率、治療率和控制率僅分別為31.0%、19.5%和8.9%[5]。 覆蓋全國(guó)6個(gè)大區(qū)、27個(gè)省市、122家醫(yī)院，總計(jì)納入25 317例服用他汀至少3個(gè)月以上患者的DYSIS中國(guó)研究結(jié)果顯示，仍有高達(dá)47.6%的患者伴HTG和(或)低HDL-C血癥；在極高?；颊呷巳褐校浔壤哌_(dá)74.2%[6] 。 專家共識(shí)：我國(guó)HTG患病率高，經(jīng)他汀治療后仍有大量的患者TG未達(dá)標(biāo)，治療尚不充分，需要關(guān)注。 四、HTG和心血管風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 1．流行病學(xué)研究及薈萃分析： 納入亞太地區(qū)26項(xiàng)研究(總計(jì)96 244人)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清TG水平是冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。29項(xiàng)西方人群前瞻性研究的薈萃分析顯示，TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在中或高度的相關(guān)性[8]。另一納入61項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)，高TG水平與心血管疾病和全因死亡相關(guān)[9]。 哥本哈根心臟研究發(fā)現(xiàn)，非空腹TG水平升高與缺血性卒中、心肌梗死、缺血性心臟病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[10,11]。JDCS研究[12]發(fā)現(xiàn)在日本2型糖尿病患者中，TG是與LDL-C相當(dāng)?shù)墓谛牟∥ｋU(xiǎn)因素，TG和LDL-C水平每增加1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)分別增加63%和64%。BIP研究[13]隨訪22年，對(duì)15 355例冠心病患者中的死亡數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)TG水平升高與冠心病患者全因死亡率升高獨(dú)立相關(guān)。我國(guó)的多省市隊(duì)列研究證實(shí)，高TG水平是糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素[14]，而糖尿病是冠心病的等危癥。近期發(fā)布了大慶研究23年隨訪結(jié)果，該研究評(píng)估了833例受試者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，其中34%為HTG(基線血漿TG水平≥1.7 mmol/L)，高TG組較非高TG組的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高27%；基線TG水平每增加1 mmol/L，其后20年首次心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高8%[15]。一項(xiàng)隨訪15年的國(guó)內(nèi)多省市大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在低LDL-C人群中，高TG是冠心病的預(yù)測(cè)因子[16]。 HTG與腦血管疾病也存在一定的關(guān)聯(lián)。對(duì)來自2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，即PERFORM和SPARCL試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析顯示，在接受包括他汀在內(nèi)的最佳藥物治療的卒中或短暫性缺血發(fā)作患者中，HTG、低HDL-C血癥患者發(fā)生主要心血管事件的剩留風(fēng)險(xiǎn)增高[17]。 2．他汀治療基礎(chǔ)上TG與心血管風(fēng)險(xiǎn)： 即使用他汀控制LDL-C后，高TG的患者仍然具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。ACCORD研究中，TG≥2.3 mmol/L、HDL-C≤0.9 mmol/L的患者主要心血管事件發(fā)生率較其他患者升高71%[18]。PROVE IT-TIMI 22研究[19]顯示，在已使用他汀治療、LDL-C控制<1.8 mmol/L的ACS患者中，HTG患者發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較TG< 2.3 mmol/L的患者高27%。對(duì)dal-OUTCOMES研究[20]15 817例患者及MARICL研究治療組1 501例ACS患者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，空腹TG水平升高與ACS患者短期及長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)：TG每升高0.113 mmol/L(10 mg/dl)，長(zhǎng)期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.8%，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)短期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%。一項(xiàng)對(duì)IDEAL研究和TNT研究的事后分析，在已經(jīng)使用中等或大劑量他汀的穩(wěn)定性冠心病患者中，TG水平與其心肌梗死等心血管事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。 3．基因?qū)W研究： 基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A5功能缺失及載脂蛋白C3功能增強(qiáng)等基因變異會(huì)顯著影響TG水平并增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)[22]。采用孟德爾隨機(jī)化方法進(jìn)行的遺傳學(xué)研究顯示，載脂蛋白C3罕見DNA序列變異與終生的血漿TG和載脂蛋白C3水平下降相關(guān)，且這些突變可產(chǎn)生冠心病保護(hù)作用[23]，并與冠狀動(dòng)脈鈣化積分下降相關(guān)[24]，也證實(shí)了TG和冠心病之間的因果關(guān)系。因此，載脂蛋白C3可作為潛在的降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的新靶點(diǎn)。新近發(fā)表的關(guān)于血管生成素樣蛋白4基因的研究，納入近43 000例有歐洲血統(tǒng)的受試者，在攜帶血管生成素樣蛋白4突變的個(gè)體中，TG水平比未攜帶突變的個(gè)體低13%，而HDL-C水平高7%，冠心病風(fēng)險(xiǎn)也低19%[25]。另一項(xiàng)研究ANGPTL4功能喪失等位基因攜帶者TG水平低35%，發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)低53%[26]。這些研究從基因遺傳學(xué)提供了血漿TG水平與冠心病因果關(guān)系的新證據(jù)。 4．非-HDL-C與心血管風(fēng)險(xiǎn)： 非-HDL-C指除HDL-C以外其他脂蛋白中含有膽固醇的總和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。非-HDL-C的計(jì)算公式為：非-HDL-C=TC－HDL-C。非-HDL-C這一指標(biāo)包含了所有的致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白中含有的膽固醇水平，特別適用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已達(dá)治療目標(biāo)的個(gè)體，特別是糖尿病、代謝綜合征或慢性腎病伴HTG的患者，這一指標(biāo)對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估作用優(yōu)于LDL-C。 我國(guó)Ren等[27]對(duì)全國(guó)11個(gè)省共30 378例患者隨訪15年的研究顯示，VLDL-C升高(≥0.78 mmol/L)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)Framingham心臟研究中的患者數(shù)據(jù)(5 794例患者隨訪15年)的事后分析發(fā)現(xiàn)，非-HDL-C水平相同的情況下，LDL-C與冠心病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性；而LDL-C水平相同時(shí)，非-HDL-C水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)相關(guān)。證實(shí)非-HDL-C較LDL-C預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的能力更強(qiáng)[28]。一項(xiàng)納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)共62 154例使用他汀類藥物患者的薈萃分析顯示，LDL-C、非-HDL-C和載脂蛋白B每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，其發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)分別增加13%、16%和14%(P<0.05)，非-HDL-C水平與嚴(yán)重心血管事件的相關(guān)性更強(qiáng)；對(duì)于LDL-C達(dá)標(biāo)但非-HDL-C未達(dá)標(biāo)的患者，與2個(gè)指標(biāo)都達(dá)標(biāo)的患者相比，其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高32%[29]，推測(cè)對(duì)于不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，非-HDL-C對(duì)斑塊炎癥的預(yù)測(cè)作用優(yōu)于LDL-C[30]。 因此，對(duì)于LDL-C達(dá)標(biāo)，但心血管高風(fēng)險(xiǎn)的HTG患者，非-HDL-C也要達(dá)標(biāo)。其目標(biāo)水平=LDL-C目標(biāo)值 0.8 mmol/L[31]。 專家共識(shí)：觀察性的前瞻性隊(duì)列研究、基因?qū)W研究、隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析等均證實(shí)，TG升高與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在LDL-C達(dá)標(biāo)的情況下，應(yīng)積極控制TG水平，使非-HDL-C達(dá)目標(biāo)水平(LDL-C目標(biāo)值 0.8 mmol/L)。 五、HTG和微血管風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 糖尿病微血管并發(fā)癥，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及糖尿病神經(jīng)病變給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和疾病相關(guān)致殘。 來自31個(gè)歐洲研究中心，2 991例患者參與的糖尿病視網(wǎng)膜病變研究發(fā)現(xiàn)，校正其他影響因素后，TG水平是增殖性與非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素[32]。一項(xiàng)納入979例2型糖尿病患者的縱向觀察性研究強(qiáng)調(diào)，空腹TG/HDL-C比值高與發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變或腎臟病變之間的相關(guān)性[33]。REALIST研究總計(jì)納入了13個(gè)國(guó)家2 535例患有糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變或以上2種并發(fā)癥的2型糖尿病患者以及3 683例匹配的對(duì)照者，研究發(fā)現(xiàn)TG水平升高、HDL-C水平較低均與糖尿病微血管并發(fā)癥之間呈顯著且獨(dú)立的相關(guān)性，特別與糖尿病腎病相關(guān)；TG水平每升高0.5 mmol/L，微血管病變風(fēng)險(xiǎn)上升16%[34]。 專家共識(shí)：在2型糖尿病患者中，HTG與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，是糖尿病微血管病變的重要危險(xiǎn)因素。 六、HTG的治療 (一)治療獲益的證據(jù) 1．心血管獲益： 在FIELD和ACCORD研究中，非諾貝特可顯著減少HTG伴低HDL-C患者的心血管事件[18,35,36]。在FIELD研究中，9 795例基線時(shí)沒有他汀適應(yīng)證的患者隨機(jī)接受非諾貝特單藥治療或安慰劑治療。針對(duì)HTG伴低HDL-C患者的亞組分析提示，與安慰劑組相比，非諾貝特組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降27%[36]。在ACCORD血脂研究中，5 518例心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的2型糖尿病患者隨機(jī)接受辛伐他汀加非諾貝特或安慰劑治療。在預(yù)設(shè)的HTG伴低HDL-C患者的亞組分析中，與安慰劑組相比，加用非諾貝特組心血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低31%(P<0.05)[18]。由于FIELD研究和ACCORD研究設(shè)計(jì)中，約一半的受試者TG基線水平正常，TG治療的獲益均來源于亞組分析。因此，2項(xiàng)正在進(jìn)行中的大規(guī)模隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床終點(diǎn)研究REDUCE-IT研究和STRENGTH研究，將分別納入8 000例和13 000例合并TG升高且已接受他汀治療的ASCVD確診或高?；颊?，觀察他汀使用基礎(chǔ)上干預(yù)HTG是否能帶來心血管終點(diǎn)事件的獲益，結(jié)果值得期待。 多個(gè)薈萃研究進(jìn)一步提供了證據(jù)支持貝特類藥物減少HTG患者臨床心血管事件的作用。一項(xiàng)納入了5項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，總計(jì)4 726例HTG伴低HDL-C患者亞組的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物可使冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)下降35%(OR=0.65，95%CI 0.54~0.78)[37]。另一項(xiàng)薈萃回歸分析發(fā)現(xiàn)，TG水平每降低1 mmol/L，在全人群和TG>2 mmol/L的亞組人群中，冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)分別可降低54%和43%[38]。另一項(xiàng)納入了18個(gè)貝特類藥物臨床研究的薈萃分析證實(shí)，貝特類藥物的使用能夠使冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低13%(P<0.01)[39]。2016年的最新薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用降低TG和富含TG脂蛋白的藥物，能夠使HTG患者心血管疾病或冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低12%，對(duì)同時(shí)伴有HTG和低HDL-C的患者能夠降低心血管疾病或冠心病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%[40]。 2．微血管獲益： 多項(xiàng)系統(tǒng)性綜述表明，2型糖尿病患者積極控制TG水平，除了對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病有重要意義，對(duì)微血管并發(fā)癥也有防治作用[41,42]。FIELD研究和ACCORD研究中也分別觀察到非諾貝特對(duì)2型糖尿病患者微血管病變的保護(hù)作用。FIELD眼科亞組研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以延緩2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，減少激光治療需求[43]，以及減緩微量白蛋白尿進(jìn)展[35]，并能減少2型糖尿病患者微血管性截肢風(fēng)險(xiǎn)[44]。ACCORD研究也有一致性結(jié)果，加用非諾貝特可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展率[45]，且聯(lián)合治療組白蛋白尿的發(fā)生率顯著降低[18]。臨床研究的薈萃分析也同樣證實(shí)了貝特類藥物治療能夠使白蛋白尿進(jìn)展和視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)分別降低14%和37%[39]。 專家共識(shí)：對(duì)于已經(jīng)使用他汀治療的HTG患者，加用貝特類藥物治療可以進(jìn)一步改善血脂水平，延緩2型糖尿病患者的微血管病變進(jìn)展，亞組分析顯示降低大血管事件風(fēng)險(xiǎn)。主要的臨床證據(jù)來自非諾貝特的研究。 (二)HTG的藥物治療 導(dǎo)致繼發(fā)性HTG的主要原因有肥胖、糖尿病、慢性腎功能不全和飲酒等；應(yīng)激、脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、糖原貯積病、回腸旁路手術(shù)后、敗血癥、急性肝炎、妊娠、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等也會(huì)繼發(fā)HTG。此外，雌激素、異維A酸、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、膽酸結(jié)合樹脂類、噻嗪類利尿劑等藥物的使用，均可引起繼發(fā)性HTG。 在糾正繼發(fā)原因或去除誘發(fā)因素，并控制體重、合理飲食、限制飲酒、有氧運(yùn)動(dòng)和戒煙等生活方式干預(yù)后，仍不能改善的HTG患者需及時(shí)啟用藥物治療，HTG治療流程及方案推薦見圖1。目前臨床上用于降TG藥物主要有以下幾類。  圖1 高甘油三酯血癥治療流程圖  ASCVD：動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，TG：甘油三酯，LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。若丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高>3倍正常值或CK升高>5倍正常值時(shí)需停藥，2周后復(fù)查至指標(biāo)正常 圖1 高甘油三酯血癥治療流程圖 1．貝特類： 貝特類藥物是過氧化物酶增生體活化受體α(PPARα)激動(dòng)劑。貝特類藥物通過激動(dòng)PPARα，調(diào)節(jié)靶基因LPL和載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ的表達(dá)，從而發(fā)揮降低血漿TG水平，提高HDL-C水平作用，并使小而致密的LDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖杷傻腖DL顆粒[46]，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)[47]。貝特類藥物可使LDL-C降低20%，HDL-C升高5%~20%，TG降低25%~50%[48]。非諾貝特還可顯著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平45%~70%，降低氧化脂肪酸15%[49]。 非諾貝特能有效改善混合型血脂異常患者的血脂譜。美國(guó)SAFARI研究[50]入選618例混合型血脂異?；颊?空腹TG水平≥1.7且≤5.6 mmol/L，LDL-C>3.4 mmol/L)，結(jié)果顯示，非諾貝特和辛伐他汀聯(lián)合治療與辛伐他汀單藥治療18周后，聯(lián)合治療對(duì)血脂譜的改善程度更顯著，可使TG下降達(dá)43.0%, VLDL-C、非HDL-C和LDL-C分別下降49.1%、35.3%和31.2%，并能使HDL-C升高達(dá)18.6%。中國(guó)人群他汀-非諾貝特聯(lián)用Ⅳ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在已用他汀治療穩(wěn)定2個(gè)月后仍有高TG水平患者(TG≥1.70 mmol/L且< 5.65 mmol/L)，在他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特治療能進(jìn)一步使TG降低38%, VLDL-C降低23%, HDL-C升高17%[51]。 貝特類藥物單用具有良好的安全性。需要注意的是在與他汀聯(lián)合治療時(shí)，不同的貝特類藥物有不同的安全性特征。由于藥物相互作用，多種他汀與吉非貝齊合用時(shí)，他汀血藥峰濃度增加1.8~2.8倍，而非諾貝特對(duì)他汀的藥物代謝無(wú)明顯影響[52,53,54,55,56]，因此在國(guó)際指南(共識(shí))中推薦對(duì)他汀類治療基礎(chǔ)上LDL-C達(dá)標(biāo)的HTG患者，首選加用非諾貝特，旨在進(jìn)一步降低心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。 臨床研究也證實(shí)了非諾貝特與他汀聯(lián)用的安全性。在FIELD研究中，有約900例患者是使用非諾貝特與他汀類藥物聯(lián)合治療，在隨訪的5年中，未發(fā)生橫紋肌溶解[57]。在ACCORD血脂研究中，2 765例辛伐他汀與非諾貝特聯(lián)合治療組患者發(fā)生任何肌病、肌炎或橫紋肌溶解的總例數(shù)與辛伐他汀單用組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。他汀與非諾貝特聯(lián)用Ⅳ期臨床研究進(jìn)一步證明非諾貝特和他汀類藥物聯(lián)用在中國(guó)人群中使用的安全性，該研究所有入組患者均在他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特治療8周，研究過程中未發(fā)生橫紋肌溶解不良事件[51]。一項(xiàng)共納入13項(xiàng)非諾貝特與他汀聯(lián)用的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，7 712例受試者(中國(guó)受試者153例)的薈萃分析顯示，聯(lián)合治療組盡管肝酶升高發(fā)生率有所增加，但因肝功能異常停藥的患者比例并未增加，且肌酸激酶升高、因肌病停藥發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[58]。進(jìn)一步證實(shí)了非諾貝特與他汀聯(lián)用耐受性良好。在國(guó)外，已有多個(gè)他汀與非諾貝特的合劑上市。 除了與他汀類藥物聯(lián)用以外，近期日本的1項(xiàng)研究觀察了依折麥布與非諾貝特長(zhǎng)期聯(lián)合治療52周的療效，聯(lián)合治療能使LDL-C下降達(dá)24.2%，TG水平下降40.0%[59]。在他汀不能耐受的患者中，可考慮使用依折麥布聯(lián)合非諾貝特治療。 專家共識(shí)：貝特類藥物可以有效降低TG，升高HDL-C，單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異常患者的血脂譜。由于非諾貝特與他汀聯(lián)合治療具有良好的安全性，建議對(duì)HTG的心血管病高?；颊咴谒』A(chǔ)上加用非諾貝特。不推薦采取非標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案，如隔天給藥[60]。以下情況需啟動(dòng)非諾貝特治療：(1)TG ≥ 5.6 mmol/L時(shí)，需立即啟動(dòng)非諾貝特治療，預(yù)防急性胰腺炎；(2)LDL-C已達(dá)標(biāo)但TG仍≥ 2.3 mmol/L的心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者(如糖尿病患者)的一級(jí)預(yù)防；(3)LDL-C已達(dá)標(biāo)但TG仍≥ 2.3 mmol/L的ASCVD患者的二級(jí)預(yù)防。 2．n-3脂肪酸： n-3脂肪酸主要活性成分是魚油中提取的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA)，單用或與貝特類或他汀類藥物聯(lián)合使用，能降低TG達(dá)30%~40%，且不良反應(yīng)少，耐受性好，常見不良反應(yīng)為輕微消化道反應(yīng)。需要注意的是，高純度和一定劑量的n-3脂肪酸(2~4 g/d)才能有效降低血清TG水平。在GISSI-P研究中，11 324例心肌梗死后患者在他汀基礎(chǔ)上隨機(jī)接受n-3脂肪酸或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)n-3脂肪酸能降低心肌梗死后患者心血管疾病死亡率：總體致死事件的發(fā)生率降低了20%、心血管死亡事件則降低了30%，而猝死的發(fā)生率更是降低了45%[61]。REDUCE-IT和STRENGTH研究能否證實(shí)在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用n-3脂肪酸對(duì)心血管高風(fēng)險(xiǎn)的HTG患者帶來獲益值得期待。 專家共識(shí)：n-3脂肪酸可有效降低TG，安全性好，但目前國(guó)內(nèi)的n-3脂肪酸都為保健品，尚無(wú)高純度的n-3脂肪酸類藥物上市，低劑量n-3脂肪酸的降脂作用弱。 3．煙酸及其衍生物： 煙酸類藥物屬于B族維生素，可降低TG水平，并升高HDL-C[47]。AIM-HIGH研究顯示，穩(wěn)定性冠心病患者在通過強(qiáng)化他汀類治療將LDL-C維持在<1.8 mmol/L的基礎(chǔ)上，加用緩釋型煙酸來升高HDL-C水平并不能進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[62]。HPS2-THRIVE研究[63]同樣顯示，煙酸-拉羅匹侖與他汀類藥物聯(lián)合與他汀類藥物單獨(dú)使用相比，未降低主要心血管事件的發(fā)生率，并增加了嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)使用煙酸影響糖尿病患者血糖的控制[64]，升高空腹血糖和糖化血紅蛋白[65]，并可能增加非糖尿病患者初發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[66]。據(jù)此，煙酸已淡出歐美市場(chǎng)。 專家共識(shí)：由于煙酸獲益-風(fēng)險(xiǎn)比不佳，尤其對(duì)于2型糖尿病患者，不推薦煙酸與他汀聯(lián)合治療。 專家組經(jīng)認(rèn)真討論，根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和權(quán)威指南達(dá)成本共識(shí)，希望能對(duì)HTG與其相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)的全面管理起到積極的作用。 (執(zhí)筆：葉平) 專家組成員 專家組成員(按姓氏拼音排序)：陳璐璐(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，董吁鋼(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)部)，胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心),姬秋和(附屬西內(nèi)分泌科)，李光偉(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌與心血管病診治中心)，陸國(guó)平(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院心血管內(nèi)科)，陸菊明(解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科)，李強(qiáng)(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科)，盧新政(江蘇省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科),廖玉華(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科),彭道泉(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科)，田浩明(四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌科)，魏盟(上海市第六人民醫(yī)院心內(nèi)科)，吳平生(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科),徐標(biāo)(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心血管內(nèi)科)，肖新華(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，嚴(yán)勵(lì)(中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科)，葉平(解放軍總醫(yī)院老年心血管內(nèi)科),趙冬(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院流行病研究室)，鄒大進(jìn)(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科),趙水平(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科) 利益沖突 利益沖突 無(wú) 參考文獻(xiàn) [1] 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J]. 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