中國(guó)最具創(chuàng)新力的兩家制藥企業(yè)百濟(jì)神州和恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)嘗試擺脫對(duì)CRO（研發(fā)外包）和CMO（生產(chǎn)外包）的依賴，轉(zhuǎn)而尋求擁有更獨(dú)立自主的研發(fā)和生產(chǎn)制造能力。

近年來(lái)，CRO/CMO在中國(guó)的發(fā)展速度遠(yuǎn)超全球平均水平，它為醫(yī)藥企業(yè)提供了靈活分配其資源的能力。但百濟(jì)神州和恒瑞醫(yī)藥的動(dòng)向也說(shuō)明，國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)藥企業(yè)對(duì)于CXO機(jī)構(gòu)提供的服務(wù)并不滿意，它們需要在中國(guó)快速變化的市場(chǎng)環(huán)境中把控研發(fā)和生產(chǎn)節(jié)奏。

產(chǎn)能自主

百濟(jì)神州決定把研發(fā)和生產(chǎn)的控制權(quán)更多掌握在自己，而非CRO/CMO(以下統(tǒng)稱CXO)企業(yè)手里。

6月9日，百濟(jì)神州的蘇州創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目奠基，這一項(xiàng)目的總建筑面積超過(guò)8.2萬(wàn)平方米，是該公司在蘇州已有產(chǎn)業(yè)化基地建筑面積的6.5倍。

蘇州是百濟(jì)神州的小分子化學(xué)藥物生產(chǎn)基地。百濟(jì)神州2019年和2020年先后獲得美國(guó)和中國(guó)批準(zhǔn)上市的癌癥藥物百悅澤已經(jīng)在蘇州工廠生產(chǎn)。

今年的五月份，百濟(jì)神州第三款自主研發(fā)的抗癌新藥百匯澤獲得NMPA附條件上市批準(zhǔn)，并在短短3天內(nèi)實(shí)現(xiàn)了從蘇州產(chǎn)業(yè)化基地出貨并送達(dá)患者手中的無(wú)縫銜接。以蘇州為中心，這款藥物已經(jīng)觸達(dá)全國(guó)眾多省市。

蘇州的新基地建設(shè)顯示，百濟(jì)神州正在為更多的產(chǎn)能規(guī)劃留出空間。

第一財(cái)經(jīng)記者現(xiàn)場(chǎng)看到，挖掘機(jī)已經(jīng)開(kāi)進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)，未來(lái)三年這里將平地起高樓。據(jù)百濟(jì)神州蘇州生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人陸利強(qiáng)介紹，項(xiàng)目建成后，該基地的規(guī)劃總產(chǎn)能將在原有基礎(chǔ)上最高提升10倍，預(yù)計(jì)年產(chǎn)固體制劑10億片/粒。

除了已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品，蘇州基地的另外一項(xiàng)職責(zé)是為臨床階段的藥品需求提供強(qiáng)有力支撐。

“我們有很多的小分子藥物，都要馬上進(jìn)入臨床階段，甚至是后期的商業(yè)化階段，就要求我們?cè)贑MC( Chemistry Manufacturing Control,化學(xué)成分生產(chǎn)控制)這個(gè)角度，要有很強(qiáng)的研發(fā)實(shí)力?！卑贊?jì)神州高級(jí)副總裁王志偉接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時(shí)表示。

“我們實(shí)驗(yàn)室做出一個(gè)化合物，這個(gè)化合物只是一個(gè)分子結(jié)構(gòu)，如何把分子結(jié)構(gòu)變成實(shí)實(shí)在在的公斤級(jí)樣品？”王志偉解釋說(shuō)，“打個(gè)比方說(shuō)，面粉怎么做成不一樣的最終產(chǎn)品：餅、餃子、包子等一系列東西。藥就跟做飯一樣，這里面實(shí)際上就是一個(gè)工藝。我們要想辦法把面粉的質(zhì)量做成一致，要把工藝開(kāi)發(fā)出來(lái)，讓它在工業(yè)上能放大?！?/p>

藥物的早期研發(fā)、臨床前實(shí)驗(yàn)，以及臨床一期、二期、三期，乃至藥品商業(yè)化階段耗時(shí)費(fèi)財(cái)，一種日益流行的做法是制藥企業(yè)將相關(guān)環(huán)節(jié)外包給CRO、CMO等企業(yè)。

在中國(guó)市場(chǎng)，昆泰等跨國(guó)CRO公司得到了新的機(jī)會(huì)，藥明康德、康龍化成等CRO、CMO本土企業(yè)快速成長(zhǎng)。臨床研究和生產(chǎn)等業(yè)務(wù)的外包，可以使制藥企業(yè)維持最低的固定資產(chǎn)投入和更小型的臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)。但研發(fā)和生產(chǎn)外包帶來(lái)便捷性的同時(shí)，問(wèn)題同樣明顯：制藥企業(yè)在一定程度上失去了對(duì)于研發(fā)進(jìn)度和工藝質(zhì)量的把控。

百濟(jì)神州從設(shè)立初期至今，一直和CMO有合作。王志偉表示，“制藥是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程，即使是很大的公司都不可避免的需要跟別人合作。哪件事情我們能做，效率是不是高，錢(qián)花的是不是值得，我們要統(tǒng)一分析。在一個(gè)項(xiàng)目上可以，也許在另外一個(gè)項(xiàng)目不行”。

蘇州生產(chǎn)基地的擴(kuò)張顯示，隨著研發(fā)管線的豐富和產(chǎn)品商業(yè)化的推開(kāi)，百濟(jì)神州日益重視化學(xué)藥物的自主生產(chǎn)能力。

在生物制藥板塊同樣如此。以百濟(jì)神州的百澤安為例，它與德國(guó)企業(yè)勃林格殷格翰達(dá)成合作，由后者承擔(dān)了委托生產(chǎn)的職責(zé)。不過(guò)，百濟(jì)神州也在廣州建立了生產(chǎn)基地，以增強(qiáng)自身制造能力。廣州生物制藥一期和二期生產(chǎn)基地先后于2019年、2020年投產(chǎn)后，百濟(jì)神州馬不停蹄的開(kāi)啟了第三工廠的建設(shè)。

總體上，百濟(jì)神州正在擺脫對(duì)CMO的依賴。百濟(jì)神州創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官歐雷強(qiáng)在蘇州基地奠基儀式上表示：“專注建設(shè)自主生產(chǎn)能力，能夠?yàn)槲覀儎?chuàng)造速度和成本優(yōu)勢(shì)，以高度靈活性更加有效地實(shí)現(xiàn)管線產(chǎn)品的商業(yè)化?！?/p>

順流逆流

百濟(jì)神州同樣在遠(yuǎn)離CRO。

“我們做臨床的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)自己團(tuán)隊(duì)做的話效率很高，而且執(zhí)行力很強(qiáng)。如果CRO做，合作雙方有共同點(diǎn)，也有不同的著眼點(diǎn)，這樣的話效率上一定打折扣?！蓖踔緜?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“這也是為什么我們?cè)敢庾约航⑴R床團(tuán)隊(duì)，而越來(lái)越少靠CRO來(lái)做”。

恒瑞醫(yī)藥采取了與百濟(jì)神州類(lèi)似的舉措。這家國(guó)內(nèi)的頭部醫(yī)藥企業(yè)在仿制藥領(lǐng)域大獲成功后開(kāi)始大力投入創(chuàng)新藥物研發(fā)，在其2020年公司年報(bào)中，該公司表示要“加快推進(jìn)海外臨床，加快打造專業(yè)化、屬地化的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，同時(shí)推進(jìn)國(guó)際國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的研發(fā)進(jìn)程，推動(dòng)更多產(chǎn)品進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)?！?/p>

2020年，恒瑞醫(yī)藥在瑞士巴塞爾建立了歐洲臨床中心，以推進(jìn)癌癥治療在內(nèi)的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)。第一財(cái)經(jīng)記者獲得的一份恒瑞醫(yī)藥投資者溝通紀(jì)要稱，“目前一些產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外臨床出現(xiàn)結(jié)果的巨大差距，可能跟運(yùn)營(yíng)和質(zhì)控有關(guān)。CRO不需要對(duì)結(jié)果負(fù)責(zé)，這也是公司下決心自建運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)的原因?！?/p>

構(gòu)建自己的臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)和生產(chǎn)基地，并非所有藥企都能負(fù)擔(dān)，這需要制藥公司有足夠的產(chǎn)品管線支撐和產(chǎn)品市場(chǎng)化能力，否則將面臨極大的人力和產(chǎn)能浪費(fèi)。

百濟(jì)神州目前商業(yè)化的產(chǎn)品和臨床的候選藥有47款的創(chuàng)新藥，包括了8款已經(jīng)商業(yè)化階段的藥、4款已經(jīng)申報(bào)候選的藥和35款正在臨床階段的藥物。截至去年年底，恒瑞醫(yī)藥除了已經(jīng)上市的醫(yī)藥產(chǎn)品外，獲準(zhǔn)開(kāi)展全球多中心或地區(qū)性臨床研究的項(xiàng)目近 20 個(gè)。

浦銀國(guó)際的醫(yī)藥行業(yè)分析師朱倩嵐在一場(chǎng)分享會(huì)上表示，全球的CRO/CMO行業(yè)一大趨勢(shì)是產(chǎn)能向新興市場(chǎng)轉(zhuǎn)移，特別是轉(zhuǎn)移到中國(guó)。從市場(chǎng)份額看，美國(guó)和歐洲仍然在全球市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位，不過(guò)增長(zhǎng)已經(jīng)放緩到個(gè)位數(shù)，而以中國(guó)為代表的亞洲地區(qū)增速則達(dá)到近20%。

這種趨勢(shì)性轉(zhuǎn)移背后，最大的考量因素是成本。據(jù)王志偉介紹，現(xiàn)在創(chuàng)新藥物的研發(fā)周期和費(fèi)用已經(jīng)高于大家普遍認(rèn)為的10年和10億美元。這其中，相比藥物的發(fā)現(xiàn)階段，臨床試驗(yàn)階段往往周期更長(zhǎng)，且耗費(fèi)更多財(cái)力。而新興市場(chǎng)國(guó)家進(jìn)行臨床試驗(yàn)的成本普遍只有發(fā)達(dá)國(guó)家的一半左右。

中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在從仿制藥階段向創(chuàng)新藥物研發(fā)轉(zhuǎn)軌，對(duì)于CRO/CMO的需求無(wú)疑會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，CXO企業(yè)在中國(guó)有蓬勃發(fā)展的機(jī)會(huì)。不過(guò)，具有創(chuàng)新能力和經(jīng)濟(jì)實(shí)力的醫(yī)藥企業(yè)，顯然不愿意把命脈完全交到CXO企業(yè)手中。