ESMO 2021 | 乳腺癌大會(huì)，TNBC 相關(guān)壁報(bào)及口頭報(bào)告分享

溫醫(yī)一院劉海光 2021-05-12

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已于 8 日結(jié)束的 ESMO 乳腺癌大會(huì)中，劃分了許多專題詳細(xì)的介紹了乳腺癌各分子亞型的治療進(jìn)展。今天，腫瘤君將為讀者呈現(xiàn)部分三陰性乳腺癌相關(guān)的研究成果。

GeparSixto 隨機(jī)臨床試驗(yàn)：未經(jīng)治療的三陰性乳腺癌（TNBC）中同源重組缺陷（HRD）的 RAD51 和臨床結(jié)局的關(guān)系

Association of RAD51 with Homologous Recombination Deficiency (HRD) and clinical outcomes in untreated triple-negative breast cancer (TNBC): analysis of the GeparSixto randomized clinical trial

該研究重點(diǎn)評(píng)估 HRD 檢測(cè)對(duì)鉑類(lèi)新輔助化療（NACT）敏感的原發(fā)性三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的選擇能力。GeparSixto 隨機(jī)試驗(yàn)為回顧性研究，采用盲法原則。對(duì)接受新輔助紫杉醇聯(lián)合 NPL-多柔比星和貝伐單抗（PM）或 PM 聯(lián)合卡鉑（PMCb）的 TNBC 患者進(jìn)行分析。

該研究在福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤標(biāo)本中，用組織芯片（TMA）對(duì)功能性 HRD 生物標(biāo)志物（RAD51、BRCA1 和 yH2AX 核病灶）進(jìn)行定量分析。在 RAD51 評(píng)分和腫瘤 BRCA（tBRCA）狀態(tài)或基因組 HRD 評(píng)分之間進(jìn)行一致性分析。通過(guò) logistic 回歸模型（病理完全緩解，pCR）和 Cox回歸模型（無(wú)病生存，DFS），研究其與臨床結(jié)果的相關(guān)性。功能性 HRD 定義為 RAD51 得分 ≤10%（RAD51 低）。

結(jié)果顯示，RAD51，BRCA1 和 yH2AX 在 133/200 組織微陣列中有得分（67%）。在 81/133 個(gè)腫瘤中（62%）證實(shí)了 RAD51-low 引起功能性 HRD。RAD51 測(cè)試將 93% 的 tBRCA 突變的腫瘤和 45% 的非 tBRCA 突變的病例鑒定為功能性 HRD。RAD51 與基因組 HRD 的一致性為 87%（95%CI 79 - 93%）。

在 RAD51 高的腫瘤患者中，治療組之間的 pCR 率相似 [PMCb 31% vs PM 39%，優(yōu)勢(shì)比（OR）0.71、0.23 - 2.24，p = 0.561]。具有 RAD51 低的腫瘤患者中受益于 PMCb（66% vs 33%，OR 3.96，1.56 - 10.05，p = 0.004）。在 RAD51 高 [危險(xiǎn)比（HR）0.40，0.12 - 1.29，p = 0.125] 組和 RAD51 低（HR 0.45，0.16 - 1.25，p = 0.124）組中，卡鉑的添加均顯示出更好的 DFS 趨勢(shì)。RAD51 結(jié)果與 tBRCA 突變和基因組 HRD 高度一致。RAD51 可獨(dú)立地預(yù)測(cè) TNBC 中的鉑類(lèi)新輔助化療方案中添加卡鉑的臨床獲益情況。我們的結(jié)果支持將 RAD51 測(cè)試納入臨床決策的進(jìn)一步研究。

臨床試驗(yàn)信息：NCT01426880。

RAD51 檢測(cè)判斷早期三陰性乳腺癌（TNBC）初治患者中同源重組修復(fù)缺陷（HRD）及其與 DNA 檢測(cè)的比較研究

Detection of homologous recombination repair deficiency (HRD) in treatment-naive early triple negative breast cancer (TNBC) by RAD51 foci and comparison with DNA-based tests

PARP 抑制劑（PARPi）被批準(zhǔn)用于治療與生殖系 BRCA1/BRCA2（gBRCA）突變相關(guān)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這些患者的腫瘤在雙鏈斷裂 DNA 修復(fù)，即同源重組修復(fù)（homologous recombination repair， HRR）方面存在缺陷。在 60% 的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中，除了 gBRCA 突變外，還存在 HRR 改變。HRR 可導(dǎo)致 RAD51 灶形成。

該研究目的是通過(guò)基于免疫組織熒光的測(cè)試來(lái)評(píng)估患者 HRR 的功能狀態(tài)，以識(shí)別缺乏 RAD51 的腫瘤，并將其與基因組 HRD 檢測(cè)或治療活動(dòng)相關(guān)聯(lián)。29 位被診斷為早期 TNBC 的患者被納入研究。基線 RAD51 評(píng)分（如果 ≤10%，則預(yù)定義為低）與試驗(yàn)終點(diǎn)相關(guān)，包括 HRR 改變，HRDetect 狀態(tài)，治療終點(diǎn)時(shí)通過(guò)免疫組織化學(xué)（RAD51-IHC）檢測(cè) RAD51 以及 ctDNA 水平的變化。

結(jié)果顯示，RAD51-IF 對(duì) 17/17 基線腫瘤樣本（100%）和 27/28 達(dá)到治療結(jié)束的樣本（96%）進(jìn)行了評(píng)分，而 HRDetect 的成功率為 93%，RAD51-IHC 達(dá)到治療結(jié)束的為 73%。RAD51-IF 評(píng)分從基線水平上升到治療結(jié)束（p = 0.026），反映了 rucaparib（PARPi）誘導(dǎo)的 RAD51 介導(dǎo)的修復(fù)。

根據(jù) RAD51-IF 檢測(cè)，HRD 的患病率為 47%（ 8 /17）。在已知 HRR 改變的 8 個(gè)患者中，有 6 個(gè)的 RAD51-IF 較低（75%）。兩種沒(méi)有已知 HRR 改變的患者 RAD51-IF 較低，表明存在潛在的 HRR 改變。10 個(gè) HRDetect 陽(yáng)性患者中有 7 個(gè)具有低 RAD51-IF，HRDetect 陰性患者均無(wú)低 RAD51-IF（p = 0.054）。RAD51-IF 低患者對(duì) rucaparib 的 ctDNA 抑制作用大于 RAD51 高患者（n = 12，p = 0.052）。這些研究結(jié)果提示，早期初治 TNBC 的 FFPE 樣本中可行 RAD51-IF 檢測(cè)，以評(píng)估 HRR 的功能狀態(tài)并判定 PARPi 敏感性病例。

臨床試驗(yàn)鑒定: EudraCT 2014-003319-12.

剪接因子 SF3A3 在 MYC 驅(qū)動(dòng)的三陰性乳腺癌中的二分致癌作用

A dichotomous oncogenic role of the splicing factor SF3A3 in MYC-driven Triple Negative Breast Cancer

剪接是一種常在人類(lèi)癌癥發(fā)生過(guò)程中發(fā)生的基于 RNA 的改變。然而，剪接體成分在腫瘤發(fā)生過(guò)程中是如何增加的機(jī)制目前尚不清楚。關(guān)于 MYC 驅(qū)動(dòng)的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的研究已經(jīng)揭示了剪接體具有的脆弱性可作為控制疾病的關(guān)鍵點(diǎn)。因此，一個(gè)重要的問(wèn)題是剪接體系統(tǒng)的各個(gè)組成部分對(duì) MYC 過(guò)度激活下游的致瘤過(guò)程的貢獻(xiàn)究竟如何。

該研究充分利用了體內(nèi)、體外模型和 TNBC 患者樣本，系統(tǒng)的分析了剪接體調(diào)控的機(jī)制。結(jié)果顯示，特定的剪接體成分在致癌應(yīng)激過(guò)程中受翻譯調(diào)控。MYC 通過(guò)依賴 eIF3D 的機(jī)制實(shí)現(xiàn)了 SF3A3 的翻譯。這確保了線粒體調(diào)節(jié)因子富集的 mRNAs 的精確拼接。改變的 SF3A3 翻譯可導(dǎo)致代謝重編程和莖樣特性，從而增加 MYC 在體內(nèi)的致瘤潛力。此外，SF3A3 蛋白分析結(jié)果揭示了 TNBC 中與 MYC 活性相關(guān)的二分作用。

該研究對(duì)人 TNBC 患者樣品的分析提供了有力的證據(jù)，表明 SF3A3 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控與獨(dú)特的基因表達(dá)特征相關(guān)，這些特征可對(duì)患者的臨床結(jié)局進(jìn)行分層。這些發(fā)現(xiàn)揭示了拼接和翻譯之間的轉(zhuǎn)錄后相互作用，該相互作用控制著 MYC 驅(qū)動(dòng)的致癌作用的關(guān)鍵方面。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療三陰性乳腺癌療效的 meta 分析

A meta-analysis of the efficacy of adding immune checkpoint inhibitors to neoadjuvant chemotherapy against triple-negative breast cancer

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種惡性腫瘤中顯示出較好的抗腫瘤活性。但是，ICI 抗乳腺癌的功效仍不清楚。這項(xiàng)薈萃分析旨在評(píng)估在新輔助化療中添加 ICI 治療三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的療效和安全性。

本研究檢索了含 ICI 和無(wú) ICI 新輔助療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的研究。共納入 4 個(gè) RCT，包含 1795 例早期 TNBC 患者。與不含 ICI 的新輔助療法相比，含 ICI 的新輔助療法顯著提高了 TNBC 的病理完全緩解（pCR）率 [優(yōu)勢(shì)比（OR）= 2.14，95% 置信區(qū)間（CI）：1.37-3.35，P <0.001]。在亞組分析中，在新輔助化療中添加 ICI 的 PD-L1 陽(yáng)性 TNBC（OR = 1.79，95%CI：1.33-2.41，P <0.001）和 PD-L1 陰性 TNBC 均有較高的 pCR（OR = 1.84，95%CI：1.14-2.99，P = 0.01）。

接受含 ICI 的新輔助療法的 TNBC 患者比無(wú) ICI 的新輔助療法的患者無(wú)事件生存期更好（危險(xiǎn)比 = 0.66，95%CI：0.48-0.89，P = 0.007）。使用含 ICI 的新輔助治療的方案的患者，可觀察到包括腎上腺功能不全、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚干燥、肝炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、輸液相關(guān)反應(yīng)、發(fā)熱和口腔炎等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。含 ICI 的新輔助療法可顯著提高 TNBC 患者的 pCR 率，與 PD-L1 狀態(tài)無(wú)關(guān)。TNBC 患者可以考慮在新輔助化療中添加 ICI，但不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不能忽略。

策劃：GoEun，梅浙

投稿及合作：yinqihang@dxy.cn

文中圖片來(lái)源于 ESMO 官網(wǎng)

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來(lái)自：溫醫(yī)一院劉海光 > 《解救》

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