質(zhì)子泵抑制劑(PPI)以其高選擇性的抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶的作用，產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抑酸效果，而抑酸后的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使G細(xì)胞釋放大量的胃泌素，加速潰瘍面的愈合，為消化系統(tǒng)疾病治療帶來了里程碑式進(jìn)步。但是，隨著PPI的廣泛和長期應(yīng)用，人們開始關(guān)注此類藥物長期使用的安全性。近年來，PPI的不良反應(yīng)逐漸被報(bào)道，涉及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)較重，引起部分醫(yī)務(wù)人員及患者的擔(dān)憂。

　　今年7月，《新加坡醫(yī)學(xué)雜志》(Singapore Med J)刊登了一篇文章，分析了該地區(qū)PPI使用不當(dāng)?shù)脑蛞约翱赡軐?dǎo)致的負(fù)面結(jié)果。其實(shí)，在筆者看來，若能熟練掌握質(zhì)子泵抑制劑的特性，則有望規(guī)避此類藥物的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，保障公眾用藥安全。

　　藥動(dòng)學(xué)影響用藥選擇

　　1987年全球首個(gè)PPI奧美拉唑在瑞典上市后，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等也相繼問世。PPI在體內(nèi)均代謝迅速，藥物半衰期(T1/2)<2h，蛋白結(jié)合率較高(>90%)，且在組織中分布很少，主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)在肝內(nèi)代謝(雷貝拉唑除外)，經(jīng)腎清除(蘭索拉唑除外)，雷貝拉唑和埃索美拉唑等新一代PPI較少受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此，單獨(dú)使用時(shí)個(gè)體差異少，抑酸作用更可靠。蘭索拉唑、泮托拉唑及雷貝拉唑多劑量給藥后，在藥動(dòng)學(xué)方面無明顯變化。但是，奧美拉唑和埃索美拉唑在多劑量長期服藥時(shí)應(yīng)注意蓄積作用。

　　值得提醒的是，老年人、腎功能衰竭或輕中度肝功能不全患者及健康的慢代謝人群并不需要調(diào)整劑量。但嚴(yán)重的肝硬化患者因?yàn)槠銽1/2及由線下面積(AUC)變化較顯著，則應(yīng)注意劑量的調(diào)整。

　　適應(yīng)證決定PPI使用

　　治療胃食管反流性疾病時(shí)，維持胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間不得少于18h。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑維持胃內(nèi)pH值>4的時(shí)間較雷貝拉唑、埃索美拉唑短，因此，后兩者在治療此類疾病上具有更大優(yōu)勢。由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此，在維持治療或按需治療時(shí)的效果優(yōu)于其他PPI。

　　對于上消化道出血的治療，則需要胃內(nèi)pH值>6，采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。不過，使用時(shí)需注意病因，有報(bào)道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時(shí)療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。

　　而在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。值得一提的是，與其他PPI有特異性細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)不同，雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。

　　泮托拉唑作為合成的二烷氧基吡啶化合物，對壁細(xì)胞的選擇性更專一，且在肝臟內(nèi)代謝，但不與細(xì)胞色素P450相互作用，因此，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝，具有較高的選擇性和生物利用度(其生物利用度比奧美拉唑高7倍)。蘭索拉唑則是新型抑制胃酸分泌藥物，其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，且親脂性較強(qiáng)，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用，對幽門螺桿菌的抑菌活性則比奧美拉唑高4倍。

　　PPI注射劑型選擇

　　目前，PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見將二者互換使用，其實(shí)，這一做法存在誤區(qū)。其原因在于，靜脈推注劑型藥品有配專用溶媒，pH為9.0，配制后應(yīng)盡早使用。若配制成輸液，過度稀釋，pH接近中性，將導(dǎo)致藥物降解加速。而將靜脈滴注型當(dāng)做靜脈推注，pH為11，極易導(dǎo)致靜脈刺激，甚至靜脈炎。

　　結(jié)語

　　為規(guī)避PPI不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)把PPI的適應(yīng)證，規(guī)范此類藥物的使用。PPI一般適用于胃潰瘍和十二指腸潰瘍的短期治療、與抗生素協(xié)同治療根除幽門螺桿菌等病變。在治療食管反流癥方面，PPI優(yōu)于組胺受體拮抗劑，組胺受體拮抗劑優(yōu)于安慰劑。如果PPI治療食管炎有效，可長期治療，建議采用可控制癥狀的最低有效劑量。對于食管反流癥，如果判斷抗反流手術(shù)和PPI治療同樣有效，為了安全起見，建議采用PPI作為初始治療;不能耐受抑酸治療的食管反流患者，應(yīng)考慮抗反流手術(shù)治療。

　　使用PPI時(shí)，應(yīng)先確保臨床醫(yī)生遵循指南建議，對有指征(包括治療胃食管反流病和消化性潰瘍及部分慢性胃炎、根除幽門螺桿菌的治療等)的患者使用PPI制劑。在達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)后，不應(yīng)長期、超量使用，提倡降階梯治療和按需治療。只有這樣，才可以降低PPI應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用，獲得最佳的效價(jià)比。

延伸：PPI+氯吡格雷聯(lián)用警戒

　　PPI與一些藥物聯(lián)用可能抑制胃酸分泌，而使胃內(nèi)pH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收;通過肝藥酶P450代謝，可能影響其他藥物的代謝等。后者是發(fā)生藥物相互作用的主要原因。據(jù)報(bào)道，有多種藥物可與PPI發(fā)生相互作用，包括：氯吡格雷、華法林、硝苯地平、地西泮、地高辛、卡馬西平、苯妥英鈉、酮康唑、伊曲康唑、灰黃霉素、鐵劑、維生素B₁₂、克拉霉素、頭孢泊肟酯、口服避孕藥、甲氨蝶呤、茶堿等，需要臨床關(guān)注。

　　值得一提的是，氯吡格雷需經(jīng)過肝臟氧化、水解后才能發(fā)揮抗血小板作用，只有不到15%給藥劑量的氯吡格雷由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19基因編碼的CYP450酶介導(dǎo)的代謝途徑轉(zhuǎn)化為有效的活性代謝物。奧美拉唑在肝臟中主要通過CYP2C19代謝，會(huì)與氯吡格雷的代謝產(chǎn)生競爭，從而減弱其抗血小板作用。

　　美國FDA曾于2009年1月26日和11月27日兩次發(fā)出警戒，其觀點(diǎn)鮮明，即氯吡格雷與PPI存在相互作用，除PPI外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo)CYP2C19的藥物，或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物對氯吡格雷抗血小板作用的影響。2010年3月12日，美國FDA再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告：抗血小板藥氯吡格雷具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

　　CYP2C19抑制劑中，PPI效果由強(qiáng)至弱排序依次為：奧美拉唑>蘭索拉唑>埃索拉唑>潘托拉唑>雷貝拉唑(最弱)。若仍繼續(xù)使用氯吡格雷，可通過增加氯吡格雷劑量;或改用對CYP2C19影響小的PPI，如雷貝拉唑或泮托拉唑，消除藥物不良的相互作用。

　　從理論上講，PPI與氯吡格雷代謝途徑的競爭關(guān)系可能對氯吡格雷的生物利用度產(chǎn)生影響，從而提高氯吡格雷使用者發(fā)生心血管不良事件的幾率。不過，盡管已有較多的研究關(guān)注這一問題，但迄今沒有確切的結(jié)論。需指出的是，不同代謝途徑的PPI對氯吡格雷代謝的影響也不同。在臨床實(shí)踐中，氯吡格雷和PPI是否聯(lián)用取決于對患者的心血管不良事件和上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。聯(lián)用時(shí)，PPI的品種選擇應(yīng)考慮患者肝臟細(xì)胞色素P450酶的代謝類型(快代謝型、慢代謝型或是中間代謝型)。非競爭性代謝的抗血小板藥物(如阿司匹林)與PPI聯(lián)用對預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者上消化道出血有益。