PPI怎么用？

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界消化頻道

作者：鄭州人民醫(yī)院 呂勛

一、目前常見(jiàn)的PPI制劑

自從第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑于1987年在瑞典上市后，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑也相繼研發(fā)并應(yīng)用于臨床。這一大類(lèi)藥物因可以通過(guò)與胃內(nèi)H+－K+－ATP酶共價(jià)結(jié)合從而抑制質(zhì)子泵分泌胃酸。這與作用于某一受體的阻斷藥不同，它能完全抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及乙酰膽堿、胃泌素及食物刺激等因素引起的胃酸分泌，可造成完全無(wú)酸狀態(tài)，且由于這一作用的不可逆性及H+－K+－ATP酶再生速度慢等原因，PPI的抑酸作用可持續(xù)24 h以上，所以它們是目前抑酸作用最強(qiáng)且更持久的抑酸藥，是目前臨床上應(yīng)用治療酸相關(guān)疾病的主要藥物。

二、快代謝者與慢代謝者

目前所有的PPI制劑均在肝臟中代謝成為無(wú)活性代謝物，催化PPI代謝的酶主要為肝臟細(xì)胞色素P450酶系的CYP2C19，其次是CYP3A4。不同的PPI經(jīng)兩種酶的代謝比例不同，CYP2C19途徑代謝速率快，藥物清除也快，而CYP3A4途徑代謝速率慢，藥物清除也慢。而且，CYP2C19的活性具有顯著的遺傳多態(tài)性，即部分個(gè)體缺乏該酶的活性，因此PPI的代謝較慢，成為“慢代謝者”，這些人能長(zhǎng)時(shí)間維持較高的血藥濃度，在我國(guó)，大約有15%的人屬于慢代謝型；具有CYP2C19活性的則稱(chēng)為“快代謝者”，這些人口服PPI后，可以很快被清除。因此，PPI對(duì)CYP2C19的依賴(lài)性越低，血藥濃度更趨一致，則不同個(gè)體間的差異就越小，臨床療效就更加穩(wěn)定。

三、五種PPI制劑各自的特點(diǎn)

1、奧美拉唑：為最早出現(xiàn)的PPI制劑，自1988年研制成功并上市以來(lái)，就開(kāi)始替代H2受體阻斷劑成為治療消化性潰瘍的主要藥物，并曾于1998、1999和2000年連續(xù)3年成為全球暢銷(xiāo)藥之冠，是20世紀(jì)消化系統(tǒng)用藥中的一個(gè)里程碑產(chǎn)品。它能特異性地作用于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上，即胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵H+－K+－ATP酶所在部位，抑制壁細(xì)胞泌酸的最后步驟，使壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大為減少，對(duì)各種刺激因素引起的胃酸分泌均有很強(qiáng)的抑制作用。被人體吸收之后主要通過(guò)肝臟的CYP2C19和CYP3A4途徑進(jìn)行代謝，因而可以與具有相同代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用。

2、蘭索拉唑：蘭索拉唑與奧美拉唑的代謝機(jī)制基本相同，也是主要通過(guò)CYP2C19和CYP3A4途徑進(jìn)行代謝，因此主要經(jīng)這兩種酶之一代謝的藥物也同樣可以與蘭索拉唑發(fā)生藥物間的相互作用。然而在目前常用的五種PPI制劑中，只有蘭索拉唑的劑型中包含口崩片，蘭索拉唑口崩片可以在唾液快速溶解或者在口腔中快速崩解，對(duì)于兒童、吞咽困難和不能配合用藥的患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)好的選擇。

3、泮托拉唑：泮托拉唑與奧美拉唑和蘭索拉唑有所不同，其在代謝過(guò)程中有一個(gè)轉(zhuǎn)硫基作用從而對(duì)CYP450依賴(lài)性酶的親和力低，雖然它也通過(guò)CYP2C19代謝，但是泮托拉唑還具有獨(dú)特的硫酸化II相代謝途徑，當(dāng)有其他藥物在I相代謝時(shí)，它可通過(guò)II相途徑代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，減少了體內(nèi)藥物間的相互作用。

4、雷貝拉唑：在所有5中PPI制劑中，只有雷貝拉唑通過(guò)肝內(nèi)的非酶代謝途徑，即不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，而是通過(guò)與葡萄糖醛酸結(jié)合形成醚醛酸后由尿排泄。由于整個(gè)藥物代謝過(guò)程基本不受CYP450酶系統(tǒng)多態(tài)性及其他藥物對(duì)酶活性的影響，所以藥效發(fā)揮無(wú)明顯個(gè)體差異，可以為患者提供更確切、更平穩(wěn)的療效。并且由于是通過(guò)非酶代謝途徑，所以不誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生，不易發(fā)生耐藥性。

5、埃索美拉唑：奧美拉唑大部分由CYP2C19代謝，而作為奧美拉唑左旋異構(gòu)體的埃索美拉唑，則更多的由CYP3A4代謝，對(duì)于CYP2C19的依賴(lài)性小，所以代謝速率慢，個(gè)體間的差異也更小，不但使得其在血漿中活性藥物濃度高而持久，而且保證了其臨床療效更加穩(wěn)定。并且由于通過(guò)CYP3A4代謝，與通過(guò)CYP2C19代謝的藥物之間互相影響小，相對(duì)于其他的PPI制劑來(lái)說(shuō)更加的高效、持久、安全。當(dāng)其他抑酸藥治療效果不佳時(shí)，可以更換為埃索美拉唑治療。

四、學(xué)以致用

氯吡格雷是常用的抗血栓藥物，廣泛用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防。而對(duì)于抗血小板藥物來(lái)說(shuō)，出血是其不可回避的風(fēng)險(xiǎn)，所以我們常將其與PPI制劑聯(lián)合應(yīng)用，來(lái)降低其不良反應(yīng)的發(fā)生。由于奧美拉唑和氯吡格雷均通過(guò)細(xì)胞色素CYP450（CYP2C19）酶在肝臟代謝，二者存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，其與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物減少，使其抗血小板作用減弱，造成心血管不良事件發(fā)生率增加。因此，我們選用非酶代謝的雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，才是明智的選擇。

五、需要注意的問(wèn)題

1、胃腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收異常：由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如維生素C、鐵、鎂、鈣等吸收減少，導(dǎo)致相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足。

2、感染風(fēng)險(xiǎn)：眾所周知，胃酸在體內(nèi)是殺滅食物中細(xì)菌的最后一道防線(xiàn)，除幽門(mén)螺桿菌外，多數(shù)細(xì)菌無(wú)法適應(yīng)胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，增加細(xì)菌進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長(zhǎng)期使用的患者。

3、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：PPI可減弱胃竇D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素，促進(jìn)G細(xì)胞分泌胃泌素，致高胃泌素血癥。胃泌素對(duì)正常黏膜組織和腫瘤組織均具有促生長(zhǎng)、促分裂及營(yíng)養(yǎng)作用，可能與胃黏膜增生、消化道息肉、腫瘤等黏膜病變的發(fā)生相關(guān)。

PPI作為酸相關(guān)疾病的一線(xiàn)治療藥物，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)越來(lái)越受到關(guān)注，尤其是髖骨骨折、難辨梭狀芽孢桿菌感染（CDI）相關(guān)性腹瀉等，對(duì)患者危害較大。因此，臨床上應(yīng)加以重視，嚴(yán)格把握PPI適應(yīng)證，并盡可能減少用量及時(shí)間。

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