二十碳五烯酸乙酯（以下簡(jiǎn)稱IPE）是目前唯一一個(gè)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的EPA制劑。

有效的降脂治療，已成為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）管理的基石，對(duì)ASCVD的防控具有重要意義。目前，以他汀為基石的調(diào)脂方案已被廣泛應(yīng)用于血脂異常患者的治療，但對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用他汀無(wú)法達(dá)到血脂目標(biāo)的患者，增加劑量不僅不能實(shí)現(xiàn)大幅度降脂的目的，還會(huì)增加藥物帶來(lái)的副作用。

新冠肺炎疫情在全世界快速蔓延，各國(guó)感染人數(shù)激增，全球防疫形勢(shì)不容樂(lè)觀。在疫情影響下，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）宣布改為線上舉辦虛擬會(huì)議，備受關(guān)注的血脂領(lǐng)域最新研究結(jié)果也正式公布。

2020年4月3日，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)/中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)候任主任委員馬長(zhǎng)生教授、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院介入心血管項(xiàng)目執(zhí)行主任Deepak L. Bhatt教授以及來(lái)自馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心預(yù)防心臟病中心的Michael Miller教授共同主持的“2020 ACC 中美對(duì)話”線上會(huì)議順利進(jìn)行?！皩?duì)話”詳細(xì)解讀了REDUCE-IT研究的臨床意義，并就后他汀時(shí)代的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行了深入探討。

“2020 ACC 中美對(duì)話”線上會(huì)議

Deepak L. Bhatt教授首先致辭：“很高興有此機(jī)會(huì)代表美方，與中國(guó)同行共同探討全球心血管領(lǐng)域的最新進(jìn)展，尤其是在當(dāng)前的新冠肺炎疫情背景下，這樣的交流就變得更加有意義。我希望今天的對(duì)話能夠?yàn)榇蠹規(guī)?lái)一些有價(jià)值的啟迪和思考。”

馬長(zhǎng)生教授表示：

“

目前中國(guó)的新冠肺炎疫情已經(jīng)得到了有效控制，希望美國(guó)也能盡早打贏這場(chǎng)‘沒(méi)有硝煙的戰(zhàn)爭(zhēng)，同時(shí)，我也希望，今天的交流能夠進(jìn)一步深入我們對(duì)心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)識(shí)，推進(jìn)心血管領(lǐng)域相關(guān)研究的進(jìn)展。

”

馬長(zhǎng)生教授

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)、

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)候任主任委員

1

他汀治療后仍存在心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)

李勇教授從兩方面介紹了心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的管理進(jìn)展。首先，甘油三酯（TG）是他汀治療后心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要組成部分；其次，IPE在降低TG的同時(shí)，可顯著降低心血管死亡、非致死心臟病發(fā)作和非致死卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。

李勇教授

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)（心血管病學(xué)）主任醫(yī)師

●甘油三酯是識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物

李勇教授表示：

“

以往我們過(guò)于重視降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的重要性，忽視了其他具有促動(dòng)脈粥樣硬化作用脂蛋白在ASCVD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要性。

2019年公布的《動(dòng)脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》認(rèn)為：LDL-C下降僅能降低22%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；若在此基礎(chǔ)上強(qiáng)化他汀治療，即使LDL-C≤1.8 mmol/L，合并TG的增高仍只能使心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低一半。因此，TG升高是他汀治療后心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要組成部分。

”

●如何干預(yù)他汀治療后的殘余風(fēng)險(xiǎn)？

近些年雖然有較多臨床研究圍繞TG的降低進(jìn)行，但并不是所有研究都取得了陽(yáng)性結(jié)果。

“例如，HSP2 trial就發(fā)現(xiàn)，已知或未知煙酸相關(guān)副作用所致嚴(yán)重不良事件（SAE）明顯超標(biāo)：用藥4年后，煙酸組每1000人中約有30名患者發(fā)生SAE。

但與煙酸“全軍覆沒(méi)”的悲慘結(jié)局相比，REDUCE-IT研究首次證實(shí)了在他汀藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合IPE作為干預(yù)手段能夠?qū)⑹状涡难苁录陌l(fā)生率降低25%。

所以，我們可以肯定：在實(shí)現(xiàn)LDL-C達(dá)標(biāo)后，若要進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，必須對(duì)富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）進(jìn)行干預(yù)。而截至目前，有且僅有IPE能夠在降低TG的同時(shí)，帶來(lái)其他顯著的心血管獲益。“李勇教授如是說(shuō)。

那么，在以往非他汀類(lèi)藥物的血脂治療相關(guān)研究中，我們都取得了哪些進(jìn)展與突破呢？

2

后他汀時(shí)代的血脂治療進(jìn)展

●非他汀類(lèi)藥物顯著降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)

Michael Miller教授說(shuō)道：“已有多項(xiàng)研究表明，使用非他汀類(lèi)藥物能夠顯著降低殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)。例如，IMPROVE-IT研究6年的隨訪結(jié)果顯示，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布，主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)較單用他汀顯著降低（32.7% vs 34.7%），絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降幅（ARR）2%。

Michael Miller

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管病學(xué)、流行病學(xué)和公共衛(wèi)生學(xué)教授

另一項(xiàng)納入了全球49個(gè)國(guó)家、27564名受試者的FOURIER研究也表明，evolocumab可使LDL-C水平下降59%。且與安慰劑相比，evolocumab能夠使主要終點(diǎn)事件（心臟病發(fā)作、卒中等）降低15%，第一年后，較嚴(yán)重的次要終點(diǎn)（心血管死亡、心臟病或卒中）風(fēng)險(xiǎn)降低25%。

●FDA推薦使用IPE

2019年12月13日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通過(guò)了將IPE（商品名為Vascepa）作為最大耐受他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合治療，以降低心肌梗死、卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和不穩(wěn)定型心絞痛需住院治療的風(fēng)險(xiǎn)。用于TG水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者以及已確診心血管疾病或糖尿病伴≥2種其他心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者。

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）頒布的《2020年美國(guó)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》也指出，“確診ASCVD或伴有其他心血管危險(xiǎn)因素的患者，經(jīng)過(guò)他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)，但甘油三酯仍在1.5-5.6 mmol/L范圍內(nèi)時(shí)，可考慮聯(lián)用IPE治療”。

此外，2019年，美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)（NLA）、美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）、巴西心血管學(xué)會(huì)（BSC）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（EAS）均發(fā)表了相似的立場(chǎng)聲明稱，建議IPE（Vascepa）用于ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的降低。2018年，日本動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)（JAS）也更新了指南：使用IPE或者貝特與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合治療ASCVD。（II級(jí)證據(jù)，B級(jí)推薦）。

3

探索IPE的作用機(jī)制

——第一個(gè)有心血管獲益的EPA制劑

●后他汀時(shí)代，IPE正崛起

2018年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)年會(huì)（AHA 2018）公布了REDUCE-IT研究的結(jié)果，證實(shí)大劑量（4g/d）IPE能夠降低首次心血管事件的發(fā)生率：在他汀藥物治療的基礎(chǔ)上，降幅可達(dá)25%。2019 ACC更新了REDUCE-IT數(shù)據(jù)，認(rèn)為IPE可有效降低繼發(fā)心血管事件發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且效果較首次事件的預(yù)防效果更佳。

●IPE和Omega-3和魚(yú)油膳食補(bǔ)充劑的區(qū)別

“但我們常說(shuō)的魚(yú)油全名為魚(yú)油膳食補(bǔ)充劑，只能作為保健品使用。常見(jiàn)的魚(yú)油膳食補(bǔ)充劑DHA（二十二碳六烯酸）含量約占12%，EPA（二十碳五烯酸）含量占17%，其他物質(zhì)含量高達(dá)71%。但I(xiàn)PE是將EPA乙酯化，將EPA-EE（即IPE）純度提高至96%的同時(shí)，也大大提升了EPA的穩(wěn)定性?！睂O藝紅教授說(shuō)道。

孫藝紅教授

中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師

EPA和DHA雖然同屬于Omega-3脂肪酸，但DHA主要分布在神經(jīng)系統(tǒng)，維護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定；EPA則主要分布在脈管系統(tǒng)，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜的穩(wěn)定。另外，在魚(yú)油中，真正可以抑制載脂蛋白B中不同顆粒氧化的并不是DHA，而是EPA。

EPA還可以通過(guò)抑制LDL-C氧化，在多個(gè)層面阻礙炎癥，如減少泡沫細(xì)胞生成、抑制單核細(xì)胞遷移、影響內(nèi)皮細(xì)胞粘附，進(jìn)而阻礙自由基生成和穿過(guò)磷脂雙分子層、抑制脂質(zhì)氧化過(guò)程以及膽固醇結(jié)晶區(qū)域生成。

●EPA相關(guān)臨床研究

在EPA的相關(guān)研究方面，VITAL和ASCEND試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受處方Omega-3脂肪酸治療并不會(huì)降低主要心血管事件（MACE）的發(fā)生率。

JELIS研究則顯示，1.8 g/d EPA與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用（普伐他汀10 mg/d或辛伐他汀5 mg/d），能夠減少19%主要冠狀動(dòng)脈事件，且MACE的降低具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.011）。

EVAPORATE研究也表明，在9個(gè)月預(yù)先指定的期中分析，和安慰劑相比，IPE組低衰減斑塊減少21%（p=0.469）；非鈣化斑塊減少19%（p=0.010）；斑塊總量減少42%（p=0.0004）；纖維斑塊減少57%（p=0.011）；鈣化斑塊減少89%（p=0.001）。研究者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用IPE 9個(gè)月后，可以帶來(lái)動(dòng)脈粥樣硬化獲益。

“所以，我們有理由相信，在'后他汀時(shí)代'，IPE與他汀藥物的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，將會(huì)開(kāi)啟心血管風(fēng)險(xiǎn)管理的新時(shí)代，讓更多心血管患者獲益?！皩O藝紅教授總結(jié)道。

3

REDUCE-IT研究照亮IPE應(yīng)用前景

●口服IPE+他汀，心血管獲益顯著

REDUCE-IT研究表明，在他汀類(lèi)藥物的作用之上，口服IPE可使主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p

ACC 2019公布的研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，IPE可將總事件數(shù)從89次/1000人年降低至61次/1000人年，總降幅達(dá)到30%（RR 0.70, 95% CI 0.62-0.78, P

在ACC.20/WCC上公布的最新研究，則是根據(jù)治療中血清的EPA水平，從低到高將患者分為了三組，并在兩次相臨隨訪中取平均值。結(jié)果顯示，IPE組EPA的三分位數(shù)（平均每次就診）與心血管事件發(fā)生率的降低具有強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性。最高EPA三分位組的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低37%，是最低三分位組的2.5倍（P＜0.0001）。

Bhatt教授指出：

“

血液中的EPA水平越高，患者的心血管事件、心血管死亡甚至總死亡率的發(fā)生率就越低。

”

Deepak L. Bhatt教授

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院介入心血管項(xiàng)目執(zhí)行主任

另外，在安全性方面，兩組患者總體不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。

●口服IPE+他汀，不同亞族人群均有獲益

亞組分析結(jié)果顯示，在他汀治療且獲得良好的LDL-C控制的基礎(chǔ)上，ASCVD極高?；蚋呶；颊呓邮躀PE 4 g/d的治療，能夠獲得顯著的心血管臨床獲益，尤其對(duì)易于反復(fù)再發(fā)ASCVD事件的患者。從該角度看，ASCVD危險(xiǎn)程度越高的患者，IPE治療的臨床轉(zhuǎn)歸改善越明顯。

另外，對(duì)于確診的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者，如果TG水平＞1.5 mmol/L，采用IPE4 g/d治療能顯著降低首次發(fā)生以及隨后發(fā)生的所有心血管病轉(zhuǎn)歸事件。

最后，與安慰劑組相比，對(duì)TG起始水平正常的人群來(lái)說(shuō)，在他汀基礎(chǔ)上服用IPE 4 g/d也能將主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低21%。

至此，與會(huì)專(zhuān)家的課題分享告一段落。隨后，在場(chǎng)專(zhuān)家們（除以上專(zhuān)家外，還有彭道泉教授、郭藝芳教授、施仲偉教授、唐熠達(dá)教授及劉靜教授等）圍繞后他汀時(shí)代的心腦血管殘余風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行了激烈討論，精彩紛呈。智慧的碰撞，我們下期來(lái)呈現(xiàn)！

資料：

[1]動(dòng)脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).《中華全科醫(yī) 學(xué)》.2019,17(5):709-713.

[2]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. N Engl J Med. 2019; 380:11-22. Bhatt DL.

[3]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2791-2802.