幾十年來，科學(xué)家和醫(yī)生都已知道土壤中的細(xì)菌能夠制造鏈脲佐菌素（streptozotocin）。它是一種抗生素化合物，也是某些類型胰腺癌的重要治療藥物。然而，人們不太清楚的是，細(xì)菌是如何設(shè)法做到這一點的。

圖片來自CC0 Public Domain。

在一項新的研究中，來自美國哈佛大學(xué)和賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究人員首次證實這種化合物是通過一種酶促途徑產(chǎn)生的，并且揭示一種新的驅(qū)動這種制造過程的化學(xué)反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月7日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin”。論文通訊作者為哈佛大學(xué)的Emily Balskus博士和賓夕法尼亞州立大學(xué)的Amie Boal博士。

讓這種化合物分子成為一種如此有效的抗癌試劑是一種稱為亞硝胺（nitrosamine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)，Balskus稱之為這種分子的反應(yīng)性“彈頭（warhead）”。眾所周知，亞硝胺具有很高的反應(yīng)活性，在許多其他化合物中都具有毒性，更為人所知的是，除了用于癌癥治療之外，它們還是從煙草到腌制肉類中發(fā)現(xiàn)的致癌物。Balskus說，“這種化學(xué)基團(tuán)具有很大的生物學(xué)意義，而且已得到充分研究。在這項新的研究之前，對這種化學(xué)基團(tuán)在生物系統(tǒng)中是如何產(chǎn)生的觀點涉及非酶化學(xué)反應(yīng)---它僅是在適當(dāng)條件下發(fā)生的事情?！?br data-filtered='filtered'>
然而，Balskus及其同事們猜測實際情形可能更為復(fù)雜，并開始著手尋找細(xì)菌是否進(jìn)化出一種產(chǎn)生亞硝胺化合物的天然途徑。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌用來合成鏈脲佐菌素的生物合成基因和生物合成酶。就這個功能性化學(xué)基團(tuán)的產(chǎn)生方式而言，這是非常令人吃驚的。他們證實亞硝胺是由一種酶以一種非常不同于所有產(chǎn)生它的其他方式制造出來的。這種反應(yīng)在生物化學(xué)或合成化學(xué)中如果有先例的話，也是非常有限的。

Balskus及其同事們發(fā)現(xiàn)的是一種具有兩個不同結(jié)構(gòu)域的鐵依賴性酶，每個結(jié)構(gòu)域催化這個過程中的不同步驟。Balskus說，“這兩個結(jié)構(gòu)域都與酶中的其他化學(xué)性質(zhì)相關(guān)聯(lián)，但是就這種蛋白而言，它們都發(fā)揮著新的作用?？偟膩碚f，從純粹的化學(xué)角度來看，它是一種非常令人興奮的酶。”她補(bǔ)充道，從生物學(xué)的角度來看，這同樣令人興奮，這是因為這是首次證實生物學(xué)進(jìn)化出了一種制造亞硝胺的特定途徑。

Balskus說，“當(dāng)我們在細(xì)菌基因組中尋找類似于這種鐵依賴性酶的其他酶時，我們會發(fā)現(xiàn)它們中的很多，包括人類病原體和與植物共生的有機(jī)體中的一些基因簇。因此，我們似乎沒有充分認(rèn)識到大自然如何使用這樣的化合物。發(fā)現(xiàn)有專門的酶來制造這種類型的官能團(tuán)以及它可能由這么多種類的微生物產(chǎn)生的這一事實表明它可能在生物學(xué)中起著重要的作用?！?br data-filtered='filtered'>
Balskus說，展望未來，她正在與合作者們一起了解這種鐵依賴性酶在分子水平上的作用，并更好地了解產(chǎn)生亞硝胺的中間步驟。Balskus還希望研究其他細(xì)菌---特別是人類病原菌---是否和如何依賴于類似的酶來產(chǎn)生具有潛在毒性的化合物。她說，“我們想要解答的問題是這種新型酶是否允許人類病原菌做一些破壞宿主的事情。如今鑒于我們發(fā)現(xiàn)了這些基因簇，我們能夠開始研究其他的含有N-亞硝胺的化合物可能發(fā)揮的作用?！?br data-filtered='filtered'>
參考資料：Tai L. Ng et al. An N-nitrosating metalloenzyme constructs the pharmacophore of streptozotocin. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0894-z.

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者