美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital in Boston）的研究者們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的肝癌新療法，并考慮為此開發(fā)一類新抗癌藥物。在對細胞和小鼠進行的一系列實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞中產(chǎn)生的一種SULT1A1酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死腫瘤細胞并抑制癌癥。研究人員認為，這種酶可能成為開發(fā)抗肝癌新藥的潛在靶點。

NIH NCATS工作負責人之一、轉(zhuǎn)錄學家Nabeel Bardeesy Hall說：“我們發(fā)現(xiàn)一種分子以獨特的方式殺死了一種罕見的癌癥細胞。這是在篩選出選擇性殺傷人類癌癥細胞的分子后產(chǎn)生的?；舜罅抗ぷ鞑虐l(fā)現(xiàn)，這些分子被這些癌癥細胞中的酶轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生了一種有毒的抗癌藥物。”

Bardeesy Hall以及他的研究團隊于3月13日在《Nature Cancer》雜志上報道了他們的研究結(jié)果。

這一發(fā)現(xiàn)最初源于對膽管癌的研究，這一癌癥的特征是IDH1酶的突變。Bardeesy的團隊希望找到可能對IDH1突變有效的化合物和藥物。通過與NCATS的合作，霍爾和其他NCATS科學家以IDH1為靶點，快速測試了數(shù)千種批準的藥物和實驗性癌癥藥物對膽管癌細胞的殺傷效果。

他們發(fā)現(xiàn)一種叫做YC-1可以殺死腫瘤細胞的分子。然而，當研究團隊觀察YC-1是如何工作時，他們發(fā)現(xiàn)該化合物不會影響IDH1突變。

研究人員表明，肝癌細胞產(chǎn)生了一種名為SULT1A1酶，這種酶激活了YC-1化合物，使其能夠殺死體外培養(yǎng)的腫瘤細胞以及肝癌小鼠模型中的腫瘤細胞。在用YC-1治療的動物模型中，肝臟腫瘤發(fā)生減緩生長并縮小。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺乏這種酶的癌癥動物模型中，用YC-1治療的腫瘤沒有變化。

研究人員檢查了化合物和藥物庫中的其他藥物篩選結(jié)果數(shù)據(jù)庫，以將藥物活性與SULT1A1活性相匹配。他們還查看了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的一個大型抗癌化合物數(shù)據(jù)庫，以尋找測試其與該酶活性的其他可能性。

研究人員鑒定出幾類依賴SULT1A1具有腫瘤殺傷活性的化合物。利用計算模型，他們又預測了幾種其它可能依賴SULT1A1的化合物。

Bardeesy說：“一旦我們發(fā)現(xiàn)SULT1A1激活了YC-1，就會產(chǎn)生疑問，'還有哪些化合物是活性的，可以通過相同的機制殺死細胞？’我們能確定正在開發(fā)的其他化合物，并證明它們也因為SULT1Al的激活而具有活性嗎？答案是肯定的。我們發(fā)現(xiàn)了其他與YC-1具有相同作用機制的化合物?！?/p>

研究者認為，這些發(fā)現(xiàn)對開發(fā)新的抗癌藥物具有更廣泛的意義。Bardeesy說：“我們認為這些分子有潛力成為一類尚未開發(fā)的抗癌藥物，這些藥物依賴SULT1A1對抗腫瘤的活性?！?。

研究人員將YC-1和類似分子視為開發(fā)化合物的原型，這些化合物可能對細胞上的重要蛋白質(zhì)有效。修改這些分子的不同部分可以使它們對這些蛋白質(zhì)更具特異性。研究人員指出，“SULT1A1激活分子工具包”的創(chuàng)建可能會影響許多不同的靶點。

這樣一個工具包由數(shù)百種已知分子組成。理論上，該工具包涵蓋了許多類型的酶，稱為磺基轉(zhuǎn)移酶，它們在身體的不同組織中都有活性。例如，除了SULT1A1外，人磺基轉(zhuǎn)移酶SULT4A1在大腦中也具有活性。它可以激活工具包中的分子子集，這有助于開發(fā)針對腦癌的特效藥。

Bardeesy說：“我們知道已經(jīng)確定了SULT1A1依賴性藥物。我們的研究結(jié)果表明，可能還有其他依賴SULT1A1的化合物具有不同的靶點。識別細胞上的這些化合物和靶點可能對開發(fā)其他類型的小分子和藥物具有潛在意義，而不僅僅局限于這些癌癥。這可能會成為治療某些疾病的新方法?！?/p>

參考文獻：

Shi L, Shen W, Davis MI, et al. SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers [published online ahead of print, 2023 Mar 13]. Nat Cancer. 2023;10.1038/s43018-023-00523-0. doi:10.1038/s43018-023-00523-0