包括肝臟內(nèi)膽管癌和肝細(xì)胞癌在內(nèi)的成人肝臟惡性腫瘤是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因,大部分的患者都會接受化療或免疫療法，或者兩種療法的組合，同時也并沒有特定的生物標(biāo)志物可以選擇。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Cancer上題為“SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers”的研究報告中，來自美國國立衛(wèi)生研究院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究解開了一種能抵御人類肝癌的潛在新型策略，其或有望幫助研究人員開發(fā)新型的抗癌藥物；通過對細(xì)胞和小鼠進行一系列實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中所產(chǎn)生的特殊酶類或能將一類化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，并能殺滅動物機體的癌細(xì)胞以及減輕疾病程度。

研究人員建議，這種酶類或能成為一種潛在的靶點來幫助開發(fā)抵御肝癌或其它類型癌癥的新型藥物。Matthew Hall博士說道，我們發(fā)現(xiàn)了一種特殊分子，其能以一種特殊的方式來殺滅罕見的肝癌細(xì)胞，這種分子是我們在篩選能選擇性殺滅人類肝癌細(xì)胞的化合物分子中篩選出來的，我們花費了大量工作才發(fā)現(xiàn)它，而且其能在這些肝癌細(xì)胞中被一種酶類進行轉(zhuǎn)化，并產(chǎn)生一種毒性的抗癌藥物。

研究者Bardeesy最初對人類膽管癌進行研究，其是一類影響機體膽管的肝癌，主要特征表現(xiàn)為IDH1酶類的突變，于是研究者就想通過研究來發(fā)現(xiàn)特殊化合物和藥物來有效抵御IDH1的突變，通過進行大量聯(lián)合研究，研究人員就能快速檢測數(shù)千種已經(jīng)獲批的藥物和實驗性抗癌制劑在以IDH1為靶點的情況下殺滅膽管癌細(xì)胞的作用效果。于是研究人員發(fā)現(xiàn)了多種分子（其中包括YC-1）能殺滅癌細(xì)胞，然而，當(dāng)他們想觀察YC-1是如何發(fā)揮作用時，他們發(fā)現(xiàn)這種化合物或許并不能影響IDH1的突變。

研究人員表示，肝癌細(xì)胞能產(chǎn)生一種名為SULT1A1的酶類，該酶能激活YC-1化合物，從而使其對癌細(xì)胞培養(yǎng)物和肝癌小鼠模型機體中的腫瘤具有一定的毒性，在利用YC-1治療的動物模型中，肝臟腫瘤要么生長會減速要么就會發(fā)生萎縮，相反，研究人員在攜帶缺失該酶的癌細(xì)胞的動物模型中并未發(fā)現(xiàn)利用YC-1治療后腫瘤發(fā)生任何變化。于是研究人員分析了化合物和藥物文庫中的其它藥物篩選結(jié)果的數(shù)據(jù)庫，從而將藥物的活性與SULT1A1的活性進行匹配，他們還查看了美國國家癌癥研究所的一個大型的抗癌化合物數(shù)據(jù)庫，從而來測試其對該酶類活性的其它可能性。

科學(xué)家有望開發(fā)出一種治療肝癌的新療法。

圖片來源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0

隨后研究人員識別出了多種依賴SULT1A1的化合物或許具有一定的殺滅腫瘤的活性，利用計算方法，研究者也預(yù)測了其它依賴于SULT1A1的化合物；研究者Hall說道，一旦我們發(fā)現(xiàn)SULT1A1能激活YC-1，或許還會陸續(xù)出現(xiàn)其它問題，比如還有哪些化合物具有活性并能通過同樣的機制來殺滅細(xì)胞？我們能否識別出正在開發(fā)的其它化合物并闡明其也因SULT1A1的激活而具有一定的活性？答案是肯定的，而且研究人員也發(fā)現(xiàn)了與YC-1具有相同作用機制的其它化合物。研究人員認(rèn)為這些研究發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)新型抗癌藥物具有廣泛的意義，這些分子或許有望作為一類未被開發(fā)的抗癌藥物，其依賴于SULT1A1的活性來抵御腫瘤。

研究人員還將YC-1和相似的分子視為能開發(fā)對細(xì)胞上的重要蛋白質(zhì)非常有效的化合物的原型，通過修飾這些分子的不同部位或許就能使其對于這種蛋白質(zhì)更加具有針對性，而創(chuàng)建SULT1A1激活分子的工具包或許會影響很多不同的作用靶點。而諸如這樣一個工具包會由數(shù)百個已知的分子組成，從理論上來講，這種工具包會涵蓋多種類型的酶類，即硫酸基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferases），其能在機體的不同組織中處于活性；比如，除了SULT1A1外，人類的硫酸基轉(zhuǎn)移酶也會在大腦中處于活躍狀態(tài)，其能激活工具包中的一個分子子集，這對于開發(fā)對腦癌非常特殊的藥物非常有用。

研究者表示，我們知道SULT1A1依賴性的藥物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，而本文研究結(jié)果也表明，或許還存在其它SULT1A1依賴性的化合物會攜帶一系列不同的靶點；而識別諸如此類化合物和細(xì)胞上的靶點對于開發(fā)其它類型的小分子和藥物具有非常重要的意義，這并不僅僅是針對一部分癌癥類型，而且其有望成為一種治療其它疾病的新方法。綜上，本文研究結(jié)果為進行這些制劑的臨床前開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，同時研究者指出了利用SULT1A1活性來開發(fā)選擇性靶向性策略的廣泛潛力。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Lei Shi，William Shen,Mindy I. Davis, et al. SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers, Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0