洪廣亮, 盧才教, 趙光舉, 郭海雷, 陳隆望, 李萌芳, 吳斌, 盧中秋. 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診療方案（2018）[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 27(6): 594-598. 通訊: 盧中秋，Email: lzq640815@163.com

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥是由創(chuàng)傷弧菌（vibrio vulnificus）感染導(dǎo)致的急重癥，起病急、進(jìn)展兇猛，救治困難，約50%~70%的患者在48 h內(nèi)死于膿毒性休克及多臟器功能衰竭。該疾病散發(fā)少見，多數(shù)臨床醫(yī)師對該病的診治缺乏相應(yīng)的經(jīng)驗，由此造成延誤診治的案例時有發(fā)生。2008年，筆者根據(jù)自己多年的實踐經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，編寫并發(fā)表了《創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治方案（草案）》用以指導(dǎo)創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診治[1-4]。十年來，創(chuàng)傷弧菌微生物檢測技術(shù)取得長足進(jìn)步，影像學(xué)在壞死性筋膜炎診斷中也積累不少了經(jīng)驗，更為重要的是新版的嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診治指南的頒布、壞死性筋膜炎治療指南的修訂為創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診療提供了新指導(dǎo)意見。同時，在創(chuàng)傷弧菌膿毒癥外科手術(shù)治療、流程建設(shè)與管理實踐中也取得新進(jìn)展。因此，為進(jìn)一步規(guī)范創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診療，提高患者救治成功率，我們再次組織專家對《創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診療方案（草案）》進(jìn)行修訂。修訂后的方案不僅體現(xiàn)了最新進(jìn)展，而且提出了多學(xué)科協(xié)作的臨床救治流程，使其對臨床實踐具有更好的指導(dǎo)性和操作性。

1 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥特點

1.1 病原學(xué)

創(chuàng)傷弧菌為革蘭陰性桿菌，隸屬于弧菌屬，首先由美國CDC分離獲得[5]。鏡下呈逗點狀、直棒狀或球粒狀。有鞭毛，無芽孢。需氧和厭氧均能生長。嗜鹽，自然生長在溫暖海水中，水溫低于17℃或污染的海水中難以生長，常寄生在貝殼類的海洋生物中(如牡蠣，蚌等)[6]。攜帶在海產(chǎn)品中的創(chuàng)傷弧菌在室溫下可以大量繁殖，處置不當(dāng)時可因此感染人類致病[7]。細(xì)菌比較容易從血液及表皮皰液、壞死組織中培養(yǎng)到[8]。根據(jù)其致病性不同，可分為1，2和3三種生物型，其中1型是人類感染的主要病原體[9]。

1.2 流行病學(xué)

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥常年散發(fā)，近年呈上升趨勢[10]，具有較明顯的區(qū)域性和季節(jié)性。超過95%的致死性創(chuàng)傷弧菌感染發(fā)生在亞熱帶地區(qū)，尤其是北半球的西太平洋和大西洋沿岸（主要包括美洲、歐洲、日本、新加坡、泰國等地），在我國主要流行于臺灣地區(qū)、香港地區(qū)、大陸東南沿海等地[2, 10-13]。發(fā)病多在3~11月間，尤其夏季、海面水溫在23~29℃為發(fā)病高峰[2-3, 14]，少數(shù)病例也可見于寒冷水域[15]。人們常因生食帶菌海產(chǎn)品和肢體破損創(chuàng)口接觸帶菌海水等而感染發(fā)病，近年創(chuàng)口感染創(chuàng)傷弧菌的病例明顯增加[10, 16]。易感人群包括慢性肝病（肝硬化、酒精性肝病等）、長期嗜酒、血色病、免疫功能低下患者[17-18]。男性明顯多于女性，男女比（3:1~8:1）。絕大多數(shù)病例發(fā)生在暴露后7~14 d之內(nèi)。

1.3 致病機(jī)制

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥致病機(jī)制復(fù)雜，與以下因素有關(guān)。

宿主環(huán)境耐受

cadC、cadB、cadA的激活可增強(qiáng)創(chuàng)傷弧菌對胃酸的耐受增強(qiáng)，同時莢膜多糖（CPS）使菌體抵抗機(jī)體的吞噬清除作用，這些因素與創(chuàng)傷弧菌在機(jī)體內(nèi)存活有關(guān)[19]。

鐵攝取

血清過量鐵元素可顯著提高創(chuàng)傷弧菌的半數(shù)致死率和病原體負(fù)載，菌體依賴多種鐵攝取系統(tǒng)（鄰苯二酚鐵載體、異羥肟酸鐵載體等）對鐵的攝取與其快速增殖有關(guān)。

細(xì)胞損傷與細(xì)胞毒作用

創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細(xì)胞素、金屬蛋白酶、RtxA1、LPS等多種，可直接造成細(xì)胞損傷作用[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷弧菌進(jìn)入機(jī)體可激活MD2-TRL4-NF-κB通路，誘導(dǎo)炎癥--抗炎平衡失衡，在創(chuàng)傷弧菌致病中發(fā)揮重要作用[22-24]。

毒力的調(diào)控

cAMP-cAMP受體蛋白系統(tǒng)（CRP系統(tǒng)）調(diào)控著細(xì)菌毒力，幾種公認(rèn)的創(chuàng)傷弧菌毒力因子包括溶細(xì)胞素、金屬蛋白酶、鐵攝取系統(tǒng)都受其調(diào)控。創(chuàng)傷弧菌發(fā)病的易感性還與NRF2基因多態(tài)性有關(guān)[25-26]。

1.4 臨床分型及演變特點

創(chuàng)傷弧菌感染主要表現(xiàn)有三種臨床亞型，包括原發(fā)性膿毒癥（43.1%）、創(chuàng)傷感染（45.9%）和胃腸炎（5%）[27-28]。

原發(fā)性膿毒癥：

常見于生食牡蠣等貝殼類海鮮后，病原體通過胃腸道入血，暴發(fā)膿毒癥。主要表現(xiàn)包括急起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、休克和典型血性大皰樣皮損[3, 20]。明顯的皮損往往從下肢遠(yuǎn)端開始，包括斑丘疹、蕁麻疹、多行性紅斑和蜂窩組織炎，伴張力性水皰并迅速轉(zhuǎn)為典型的紫色血性大皰，快速進(jìn)展，數(shù)小時內(nèi)可累及整個下肢，甚至軀干[29]。迅速惡化的全身狀態(tài)和局部典型的血性大皰樣皮損是診斷原發(fā)性膿毒癥的重要線索。原發(fā)性膿毒癥患者多于48 h內(nèi)進(jìn)展為膿毒性休克及多臟器功能衰竭，病死率超過50%以上[30]。

創(chuàng)傷感染：

往往是由于身體原有創(chuàng)口接觸帶菌海水或被海生動物刺傷而感染，表現(xiàn)為肢體局部的皮膚、肌肉壞死等，亦可迅速發(fā)展為繼發(fā)性膿毒癥，危急生命，需要截肢[31-33]。多見于漁業(yè)加工人員，偶有紋身者接觸海水后發(fā)病[34-36]。

胃腸炎：

以腹痛、腹瀉等消化道癥狀為主，癥狀較輕，一般無需住院。

此外，還有些罕見病例報道：創(chuàng)傷弧菌性肺炎、扁桃體炎、腦膜炎、子宮內(nèi)膜炎、骨髓炎、心瓣膜炎等。本方案討論的重點在創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的救治，包括原發(fā)性膿毒癥及繼發(fā)性膿毒癥。

1.5 實驗室及輔助檢查特點

血液檢查：

血小板可顯著降低、凝血功能明顯障礙、代謝性酸中毒及肝腎功能損害[29]。血清肌酸激酶(CK)可明顯升高，其升高的水平能反映局部病變的嚴(yán)重程度[37-38]。凝血因子AT Ⅲ活性水平與多臟器損傷程度具有良好的相關(guān)性，可以作為判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一[39]。LRINEC評分（laboratory risk indicator for necrotizing fasc Ⅱ tis score，見表 1）≥6常提示可能存在壞死性筋膜炎[40]，但該標(biāo)準(zhǔn)用于創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者壞死性筋膜炎的鑒別診斷敏感性低[4, 41]。

病原學(xué)檢查：

血液、滲出液、水皰液、腦脊液等培養(yǎng)均可分離出創(chuàng)傷弧菌，是臨床確診的金標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用抗菌藥物后，血液培養(yǎng)陽性率明顯降低，而組織或血皰液培養(yǎng)陽性率仍較高。對于培養(yǎng)基的改進(jìn)（如創(chuàng)傷弧菌X-gal培養(yǎng)基）可以明顯提高創(chuàng)傷弧菌的培養(yǎng)特異性及檢出率[42]。創(chuàng)傷弧菌增菌液可以將創(chuàng)傷弧菌檢出時間縮短到6 h內(nèi)，高特異性，具有良好的應(yīng)用價值[43]?；赑CR的創(chuàng)傷弧菌檢測技術(shù)取得較大進(jìn)展，目前已經(jīng)建立海產(chǎn)品創(chuàng)傷弧菌PCR篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法[44-45]，與傳統(tǒng)培養(yǎng)的方法比較，具有更高的敏感度和特異度，而且快速高效。該技術(shù)在臨床應(yīng)用尚處于探索階段[46-48]，其檢測方案仍需統(tǒng)一。

影像學(xué)檢查：

影像學(xué)檢查可以協(xié)助判斷病灶局部及重要臟器的受累情況。重癥患者肺部X線片及計算機(jī)斷層掃描（CT）檢查可表現(xiàn)為雙肺滲出性改變；超聲常見慢性肝病表現(xiàn)、脾腫大，部分患者可見腹水。患肢超聲可見炎性暗區(qū)，CT可見軟組織腫脹，少數(shù)病例可見皮下積氣。超聲及CT對壞死性筋膜炎診斷缺乏特異性[49]。MRI檢測在脂肪抑制T2加權(quán)見深筋膜增厚（> 3 mm）是診斷壞死性筋膜炎的重要標(biāo)志[50]。

2 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的診治流程

早期識別并及早啟動多學(xué)科聯(lián)合（MDT）搶救是創(chuàng)傷弧菌膿毒癥救治的關(guān)鍵。專病流程建設(shè)，并開展時效管理有利于改善患者預(yù)后。在前期實踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)相關(guān)進(jìn)展，形成如下創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治流程（圖 1）。

2.1 早期識別與預(yù)檢分診

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者常以發(fā)燒和肢體紅腫疼痛就醫(yī)，很多醫(yī)護(hù)人員對該病沒有足夠的經(jīng)驗，容易延誤診斷[51]。分診醫(yī)生和護(hù)士在接診疑似肢體感染的患者，應(yīng)掌握快速獲取關(guān)鍵信息的技巧，可幫助早期識別出危及生命的肢體感染患者。分診過程中可應(yīng)用預(yù)檢分診RiCH評分表（表 2）：①快速進(jìn)展的肢體病損；②低血壓；③既往慢性肝病、嗜酒或免疫功能不全病史。RiCH評分≥2，應(yīng)視為重癥患者，需分診至搶救室救治，并電話啟動創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT小組或通知有相應(yīng)經(jīng)驗的外科醫(yī)生，進(jìn)一步評估。若不能滿足上述條件，可暫時將患者分診至外科門急診就診與評估。

2.2 搶救室處置

2.2.1 確立臨床診斷

轉(zhuǎn)入搶救室的重癥肢體感染患者由急診科醫(yī)師接診，生命監(jiān)護(hù)，并快速評估是否符合創(chuàng)傷弧菌膿毒癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[37, 41]。主要依據(jù)：①快速進(jìn)展的局部病變：24~48 h內(nèi)出現(xiàn)皮膚、肌肉損害，常見下肢局部劇烈疼痛、腫脹、皮膚瘀斑、血皰、壞死等，病變數(shù)小時內(nèi)加重、擴(kuò)展。②不斷惡化的全身情況：大多24~48 h出現(xiàn)低血壓或休克，迅速出現(xiàn)MODS的癥狀與體征。③4~11月份發(fā)病，可伴腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難等。④有長期嗜酒或慢性肝病等基礎(chǔ)疾病史。次要依據(jù)：患者為海邊居民，發(fā)病前1周有生吃海鮮史，或海鮮刺傷、帶傷肢體接觸海水史。凡符合①~④點，可作出創(chuàng)傷弧菌膿毒血癥的早期臨床診斷。

應(yīng)在抗菌藥物使用前留取血液、局部皰液等標(biāo)本培養(yǎng)，但標(biāo)本留取不應(yīng)延遲啟動抗菌藥物治療[52]。影像學(xué)檢查如超聲、CT、MRI，可能有助肢體壞死性筋膜炎的病變范圍判斷及鑒別診斷，但不能因為上述檢查而耽誤早期復(fù)蘇治療及外科處置[53]。

2.2.2 膿毒癥早期綜合救治

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥臨床診斷一經(jīng)成立，應(yīng)遵從膿毒癥及膿毒性休克國際指南（2016）推薦意見開展搶救[52]。

初始液體復(fù)蘇：

對于存在組織低灌注的患者（血乳酸水平＞2 mmol/L），初始3 h內(nèi)以不少于30 mL/kg的液體復(fù)蘇，首選晶體液。盡管目前尚無證據(jù)支持聯(lián)合應(yīng)用白蛋白比單純晶體液對膿毒癥休克患者具有更好的復(fù)蘇效果[54]，但由于創(chuàng)傷弧菌膿毒癥患者多數(shù)有慢性肝病合并低蛋白血癥，因此初始復(fù)蘇階段即可考慮應(yīng)用白蛋白針復(fù)蘇。初始液體復(fù)蘇后，應(yīng)反復(fù)評估血流動力學(xué)指導(dǎo)進(jìn)一步補(bǔ)液。給予足夠的氧療，使患者血氧飽和度維持在95%以上[55]。

抗菌藥物的選擇：

在診斷成立1 h內(nèi)盡快靜脈使用敏感抗菌藥物治療。早年的藥敏實驗提示，創(chuàng)傷弧菌對各種抗生素均敏感，美國CDC推薦以三代頭孢菌素聯(lián)合四環(huán)素類藥物作為治療創(chuàng)傷弧菌感染的推薦方案。但近年來越來越多的研究表明，全球范圍內(nèi)創(chuàng)傷弧菌對多種抗菌藥物存在不同程度的耐藥性[56]，而且不同海域創(chuàng)傷弧菌的耐藥性具有明顯差異[57]。比如在中國創(chuàng)傷弧菌對鏈霉素、慶大霉素和頭孢唑啉的耐藥性分別達(dá)45.45%、93.94%和100%。因此，有必要開展不同區(qū)域創(chuàng)傷弧菌的藥敏實驗研究。筆者研究表明，創(chuàng)傷弧菌膿毒癥治療應(yīng)遵循早期，聯(lián)合，足量的用藥原則，感染中晚期或嚴(yán)重感染時四環(huán)素類藥物、泰能療效較差，而以三代頭孢菌素聯(lián)合喹諾酮類藥物治療效果最佳[58]。Tang等[59]研究也證實喹諾酮類藥物療效優(yōu)于四環(huán)素類藥物。Trinh等[60]研究也表明頭孢類聯(lián)合喹諾酮類藥物療效更佳。因此，創(chuàng)傷弧菌膿毒癥的早期診斷一旦成立，推薦早期、足量、聯(lián)合使用三代頭孢菌素（頭孢哌酮等）聯(lián)合喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星等）治療7~10 d。不推薦單獨使用泰能、多西環(huán)素治療。

2.2.3 感染灶的處理

及早外科干預(yù)有助于改善預(yù)后[61-62]。創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT小組成員或有相應(yīng)經(jīng)驗的外科醫(yī)師應(yīng)盡快前往現(xiàn)場評估是否需要急診手術(shù)處理感染灶。

急診外科手術(shù)的指征[4, 41, 53, 62]

① 局部癥狀及體征：張力性水皰或血性水皰；腫脹伴皮膚瘀斑或皮膚壞死；皮下組織木質(zhì)硬結(jié)（觸診不能分辨筋膜平面和肌肉群）; 皮下捻發(fā)音。

②全身癥狀體征：嚴(yán)重的中毒癥狀、膿毒性休克；全身情況進(jìn)行性惡化難以糾正。

③實驗室檢查：CK明顯升高；LIRNEC評分 > 6分。

有下列情況之一者，應(yīng)立即考慮急診外科處理：有上述①中的任意一項；局部癥狀及體征不典型時，伴有②或③中的任意一項。

急診切開減張引流術(shù)

對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定、血小板低、出凝血嚴(yán)重障礙的重癥患者應(yīng)首選急診切開減張引流術(shù)[4, 41]。在局部麻醉或靜脈鎮(zhèn)痛下，切開病變肢體皮膚，鈍性分離皮下組織，打開筋膜直到肌膜。

根據(jù)病灶局部情況及術(shù)后肢體張力情況采用不同手術(shù)方式：（1）單一大切口：用于肢體病變較為局限，凝血功能良好、張力不太高的患者；（2）多個小切口：用于病變范圍廣、凝血功能差、需要盡量避開出血健康皮膚組織、肢體張力較高的患者。

急診切開引流術(shù)中創(chuàng)面處理

術(shù)中快速常規(guī)探查皮膚、皮下組織及肌肉組織，觀察其色澤、組織彈性、出血情況及肌肉收縮性，判斷組織活性，取標(biāo)本送檢病理，取創(chuàng)口引流液及組織送細(xì)菌培養(yǎng)、病理檢查。待肢體張力解除后，先后以3%雙氧水、生理鹽水、2.5%碘伏沖洗創(chuàng)面，電凝充血止血。若創(chuàng)面仍有較多滲血，可采用醫(yī)用凝膠海綿填充創(chuàng)口。術(shù)后以2.5%碘伏及10%磺胺米隆液浸泡后的紗布外敷，并用棉墊簡單外包扎保護(hù)創(chuàng)口，方便更換敷料及時評估創(chuàng)面[4, 37-38, 41]。

2.3 重癥監(jiān)護(hù)室綜合救治

患者經(jīng)搶救室多學(xué)科協(xié)作初步處理后，需盡早入住EICU或ICU繼續(xù)進(jìn)一步綜合救治。積極實施無創(chuàng)、有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測（如超聲、PiCCO等），實現(xiàn)精細(xì)液體管理與復(fù)蘇。繼續(xù)抗感染治療、支持對癥維持臟器功能。若患者合并急性肺損傷或ARDS，應(yīng)及早予無創(chuàng)正壓通氣或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助治療。監(jiān)測患者凝血系統(tǒng)及臟器功能，防治DIC，MODS等。對于具有多臟器功能不全傾向患者可行連續(xù)性血液凈化（CBP）治療，可通過循環(huán)對流和吸附作用清除部分炎癥介質(zhì)，改善患者預(yù)后。

同時嚴(yán)密觀察創(chuàng)面，每24 h更換創(chuàng)面敷料并重新評估，必要時及時再次清創(chuàng)。5~7 d后待病情稍平穩(wěn)后（如休克、ARDS、急性腎功能衰竭等糾正）可轉(zhuǎn)入燒傷?？撇》?，進(jìn)一步清創(chuàng)聯(lián)合自體皮移植修復(fù)創(chuàng)面及功能重建。對于病情嚴(yán)重者，尤其是血清肌酸激酶(CK)明顯升高，肌肉壞死嚴(yán)重者，擇期截肢治療[4, 41]。

3 創(chuàng)傷弧菌膿毒癥MDT建設(shè)與管理

創(chuàng)傷弧菌膿毒癥進(jìn)展兇猛，病死率高，其救治常常需要急診、重癥、燒傷、麻醉、護(hù)理等多個學(xué)科聯(lián)合。但由于其常年散發(fā)，多數(shù)醫(yī)護(hù)人員對該病的診治缺乏足夠的經(jīng)驗。因此，成立創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治的MDT小組，建立專病救治流程并進(jìn)行管理，可提高救治效率。筆者建議創(chuàng)傷弧菌膿毒癥診治MDT小組由急診醫(yī)學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、燒傷外科、骨科、麻醉醫(yī)學(xué)和護(hù)理學(xué)專業(yè)人員組成（參考文獻(xiàn)略）。