胃黏膜腸化生（intestinal metaplasia，IM）被認(rèn)為是胃癌最重要的癌前病變之一，其病理變化主要表現(xiàn)為胃黏膜慢性炎癥和固有腺體萎縮，正常胃黏膜上皮細(xì)胞被潘氏細(xì)胞、腸型杯狀細(xì)胞及吸收細(xì)胞所代替。

胃鏡及活檢病理

A．慢性淺表性胃炎(生理性); B，慢性淺表性胃炎(HP+)；C，慢性萎縮性胃炎；D，腸上皮化生

大量研究結(jié)果提示，IM的發(fā)生與年齡、性別、胃癌家族史、吸煙、飲酒、高鹽飲食、辛辣刺激性飲食、幽門螺桿菌（Hp）感染及膽汁反流等因素密切相關(guān)。

有報(bào)道稱IM的存在可使胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6倍，但是由IM演變?yōu)槲赴┩ǔＰ枰^長的一段時(shí)間，因此，在IM階段對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)治療以阻滯其向胃癌進(jìn)展，對(duì)于降低胃癌的發(fā)生率具有重要意義。

1 西藥對(duì)于IM的治療現(xiàn)狀

目前，西醫(yī)對(duì)于IM尚缺乏理想的治療藥物或措施，已報(bào)道的可能對(duì)IM有一定治療效果的方法主要包括根除Hp治療、補(bǔ)充維生素治療、使用塞來昔布和他莫昔芬藥物治療等措施。

1.1 根除Hp治療

據(jù)報(bào)道，全球Hp感染率超過50%，認(rèn)為Hp感染是胃炎、IM及胃癌的重要危險(xiǎn)因素之一；Hp感染可通過導(dǎo)致胃黏膜炎癥進(jìn)而使IM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.5～9.0倍，尤其是Cag-A＋的菌株。

因此，從理論上講，根除Hp治療有利于IM的恢復(fù)，故有人嘗試通過根除Hp治療進(jìn)而誘導(dǎo)IM的逆轉(zhuǎn)。

然而，一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，根除Hp治療后，無論是胃竇部還是胃體部的IM并未像黏膜萎縮一樣出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

來自日本等多個(gè)國家的研究結(jié)果也顯示，根除Hp治療并不能有效逆轉(zhuǎn)IM，但一致認(rèn)為，在胃黏膜出現(xiàn)IM病變之前進(jìn)行根除Hp治療有利于對(duì)胃炎的控制，而在出現(xiàn)IM之后進(jìn)行Hp根除治療雖然不能使IM發(fā)生逆轉(zhuǎn)，但是有助于延緩IM的進(jìn)展。

1.2 補(bǔ)充維生素

目前已有充分證據(jù)證明攝入新鮮蔬菜和水果可有效預(yù)防胃癌，可能是由于其中含有抗氧化劑、維生素等；維生素C是存在于胃液中強(qiáng)有力的抗氧化劑，可使氧自由基失活，還有助于亞硝酸鹽的清除。因此有學(xué)者觀察了補(bǔ)充維生素對(duì)IM的影響，結(jié)果顯示，根除Hp治療后給予補(bǔ)充β-胡蘿卜素（在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為維生素A）和維生素C治療，可使IM的逆轉(zhuǎn)率從6%分別提高到20%和19%。

另外一項(xiàng)來自意大利的研究證實(shí)，在根除Hp治療后繼續(xù)給予500mg/d維生素C治療6個(gè)月有助于緩解 IM。以上研究均提示，根除Hp后補(bǔ)充維生素A和維生素C有助于延緩IM的進(jìn)展，該治療方法安全有效、花費(fèi)較小，因此可以推薦作為預(yù)防IM的措施，但該作用是否可長期維持還需要進(jìn)一步的觀察研究。

由于 IM 是多因素共同作用的結(jié)果，積極根除 Hp 聯(lián)合其他藥物治療可能進(jìn)一步改善 IM。劉庭玉等研究發(fā)現(xiàn)，根除Hp聯(lián)合葉酸口服治療可以減輕胃黏膜炎性水平，從而改善萎縮和IM，可能與葉酸參與DNA甲基化有關(guān)。

葉酸用藥方便無毒性反應(yīng)，因此可作為 IM 患者的長期治療藥物。

1.3 塞來昔布

塞來昔布屬非甾體類抗炎藥（NSAIDS），是一種選擇性COX-2抑制劑，在IM組織中檢測(cè)到COX-2較正常組織表達(dá)顯著升高。因此有學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究，對(duì)成功根除Hp后仍存在IM的患者給予200mg/d塞來昔布治療8周，ITT分析和PP分析結(jié)果顯示，患者IM的改善率分別為24.2%（8/33）和28.6%（8/28），且患者無腎臟損害，提示短期應(yīng)用塞來昔布有望改善IM且較安全。

由于8周療程的塞來昔布治療IM的改善率較低，因此，有學(xué)者將療程延長至1年進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，ITT分析和PP分析結(jié)果顯示，IM改善率分別為44.3%（31/70）和51.7%（31/60），較8周治療效果顯著，提示延長療程可能提高治療效果。

然而，盡管已將療程延長至1年，仍有近50%的患者治療無效，是否更長時(shí)間的治療或更大劑量的塞來昔布能夠有效仍需進(jìn)一步證實(shí)。

1.4 他莫昔芬（tamoxifen）

先前的研究已證實(shí)，男性中更容易發(fā)生胃黏膜的IM，這可能與女性體內(nèi)雌激素（尤其是雌二醇）對(duì)女性起到了保護(hù)作用有關(guān)；他莫昔芬為雌二醇競爭性拮抗劑，能與雌激素受體結(jié)合，一般用于治療雌激素依賴性乳腺癌和卵巢癌。

有報(bào)道稱給絕經(jīng)后婦女使用雌激素替代治療的患者胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，由此便有理由推斷他莫昔芬可能對(duì)IM也有一定的效果。

韓國的一項(xiàng)回顧性研究觀察了他莫昔芬對(duì)IM的影響，共433例乳腺癌患者外科手術(shù)后接受胃鏡檢查，147例患者（33.9%）檢出IM，179例（41.3%）患者術(shù)后使用他莫昔芬治療，單因素分析結(jié)果顯示，他莫昔芬的使用與IM下降有關(guān)（P＝0.001），多因素分析結(jié)果顯示，他莫昔芬是IM的保護(hù)因素（OR=0.59；95%CI：0.37～0.94；P＝0.025）。強(qiáng)烈提示他莫昔芬可能對(duì)IM有一定的改善作用，但仍需進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

2 中藥對(duì)于IM的治療現(xiàn)狀

IM在中醫(yī)理論中屬于“胃脘痛”、“痞滿”、“嘈雜”等范疇。我國中醫(yī)認(rèn)為IM是以脾胃氣陰兩虛為本，兼有氣滯、血淤和熱毒為患的本虛標(biāo)實(shí)證；因虛挾邪、因?qū)嵵绿撌侵饕牟C(jī)轉(zhuǎn)化規(guī)律，治療上主要以健脾養(yǎng)陰、解毒散結(jié)、活血理氣為基本原則。近年來，已有眾多臨床報(bào)道和病理證實(shí)能夠有效使部分IM和異型增生減輕甚至逆轉(zhuǎn)的中藥。

2.1 摩羅丹

摩羅丹是著名老中醫(yī)李恩復(fù)教授根據(jù)多年潛心研究精心配制而成的純中藥制劑，由百合、茯苓、玄參、烏藥、澤瀉、麥冬、當(dāng)歸、白術(shù)、茵陳、白芍、石斛、九節(jié)菖蒲、川穹、三七、地榆、延胡索、蒲黃、雞內(nèi)金組成的純中藥復(fù)方制劑，具有和胃降逆、通絡(luò)定痛、健脾消脹的功能。

我國學(xué)者高樹剛通過對(duì)慢性萎縮性胃炎伴或不伴重度腸化生、不典型增生患者運(yùn)用摩羅丹濃縮丸進(jìn)行治療的研究發(fā)現(xiàn)，治療組腸上皮化生的好轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對(duì)照組，總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示摩羅丹濃縮丸不僅能夠顯著改善患者消化不良癥狀，而且還能夠減輕胃黏膜炎癥，促進(jìn)腺體萎縮及腸上皮化生的好轉(zhuǎn)。

張夢(mèng)夢(mèng)等通過對(duì)治療組給予摩羅丹聯(lián)合維酶素治療而對(duì)照組僅給予維酶素治療后發(fā)現(xiàn)，摩羅丹聯(lián)合維酶素不僅可顯著改善患者的臨床癥狀，還可改善患者胃鏡及病理組織學(xué)變化，對(duì)萎縮、腸上皮化生及異性增生等均療效確切。

顏莉等則發(fā)現(xiàn)摩羅丹改善胃黏膜炎癥的可能機(jī)制為：顯著降低萎縮性胃炎及腸上皮化生患者表皮生長因子（EGF）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)，阻止EGF及EGFR通路的激活，從而抑制腸上皮化生向胃癌發(fā)生發(fā)展。在以上各項(xiàng)研究中均未發(fā)現(xiàn)摩羅丹相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，摩羅丹可通過調(diào)節(jié)胃腸道功能、防止膽汁反流、增強(qiáng)胃黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫等多方面發(fā)揮作用，在一定程度上改善胃黏膜萎縮和IM病變。

2.2 胃復(fù)春

胃復(fù)春的主要成分為紅參、香茶菜、枳殼（炒），具有消除炎癥、健脾益氣、行氣活血解毒等功效。臨床上多項(xiàng)研究已證實(shí)，胃復(fù)春可逆轉(zhuǎn)IM和不典型增生，其可能的機(jī)制是通過改善胃黏膜的微循環(huán)，增加胃黏膜血流量，促進(jìn)炎癥吸收，加速胃黏膜上皮細(xì)胞新生，使胃黏膜固有腺體再生，從而使腸上皮化生逆轉(zhuǎn)或消失，使其恢復(fù)生理功能，最終抑制胃黏膜萎縮和IM向胃癌進(jìn)展。

我國學(xué)者袁龍良等對(duì)胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎的療程與療效的相關(guān)性研究結(jié)果顯示，胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎短期療效不明顯，但是隨著療程的延長，治療效果明顯提高，尤其對(duì)慢性萎縮性胃炎伴IM者，療程與療效的相關(guān)性更加突出，延長療程可以保證更好的治療效果。

鄭逢民等在消痞愈萎湯聯(lián)合胃復(fù)春片治療慢性萎縮性胃炎伴IM的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，消痞愈萎湯聯(lián)合胃復(fù)春片可明顯改善患者的臨床癥狀，并且可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜病理改變，其可能機(jī)制涉及抗炎、抗Hp，增加胃腸動(dòng)力，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的再生，從而使萎縮的腺體逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)胃黏膜的屏障功能，逆轉(zhuǎn)胃黏膜的腸上皮化生的病理改變。

以上研究只能說明胃復(fù)春對(duì)胃黏膜萎縮及IM有一定的效果，其具體機(jī)制、治療劑量及療程仍需進(jìn)行進(jìn)一步探索。

2.3 羔羊胃提取物維生素B12膠囊

羔羊胃提取物維生素B12膠囊是從羊胃內(nèi)提取出的、與人胃內(nèi)類似的生物活性群，是我國20世紀(jì)80年代經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)上市的一類新藥復(fù)方制劑，其主要成分為采用新疆獨(dú)特的資源——天山綿羊第4胃（皺胃）提取出來的高活性生物（含凝乳酶、胃蛋白酶、粘蛋白、雙歧因子等多種生物活性成分）和維生素生素B12，主要作用機(jī)理有：

保護(hù)胃黏膜、加速體內(nèi)凝乳和蛋白質(zhì)分解、促進(jìn)胃腸腺體分泌、增加胃腸蠕動(dòng)、改善消化道血液循環(huán)、提高消化道消化吸收能力、調(diào)節(jié)腸道菌群等。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明，羔羊胃提取物維生素B12膠囊對(duì)各種類型的胃炎所致的上腹部不適、脹滿、食欲不振等有較好的效果。

一項(xiàng)研究表明羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療腸上皮化生有效率達(dá)到62.24%

2011年由西發(fā)起的羔羊胃提取物維生素B12膠囊用于治療慢性萎縮性胃炎的Ⅳ期臨床研究中，為評(píng)價(jià)該藥用于治療慢性萎縮性胃炎的有效性和安全性，觀察本藥對(duì)慢性萎縮性胃炎腺體萎縮的逆轉(zhuǎn)效果，以安慰劑為對(duì)照，以病理組織學(xué)改變?yōu)橹饕熜е笜?biāo)，進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲的多中心臨床研究，結(jié)果顯示，羔羊胃提取物維生素B12膠囊對(duì)慢性萎縮性胃炎總體有效，尤其對(duì)IM效果更好，可有效逆轉(zhuǎn)IM（逆轉(zhuǎn)率：羔羊胃組47.86%、對(duì)照組13.27%，P＜0.000 1，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)果待發(fā)表）。

茍曉等、賀歡等的臨床研究也顯示，羔羊胃提取物維生素B12膠囊能有效改善萎縮性胃炎及腸上皮化生患者的臨床癥狀，并有效逆轉(zhuǎn)腺體萎縮、異型增生和IM。

然而，羔羊胃提取物維生素B12膠囊內(nèi)含有多種生物活性成分，其主要功能分子和逆轉(zhuǎn)IM的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

2.4 其他

除以上中成藥有效治療胃黏膜萎縮及IM的報(bào)道之外，還有文獻(xiàn)報(bào)道了其他中成藥對(duì)IM也有一定的治療效果。

付志泉等用和胃口服液治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生118例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和胃口服液治療組的胃黏膜萎縮、腸化生、異形增生積分改善明顯，治療后Hp感染轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)和胃口服液可以顯著調(diào)節(jié)慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生大鼠外周血中淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目、增加胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)、提高機(jī)體免疫功能。

于鵬飛等利用逆萎康治療慢性萎縮性胃炎伴IM患者，結(jié)果表明，逆萎康治療慢性萎縮性胃炎的效果與胃復(fù)春相當(dāng)，其治療機(jī)制可能與逆萎康能夠降低患者血清中IL-6、TNF-α水平及胃黏膜中CDX2的表達(dá)相關(guān)。

還有報(bào)道維酶素、黃參、猴菇等多種中藥可以逆轉(zhuǎn)或阻斷IM的發(fā)展，對(duì)萎縮性胃炎及IM有明顯治療作用。但由于IM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，加之從中醫(yī)論治IM的理論基礎(chǔ)尚不完善，對(duì)于IM還不能夠徹底治愈，因此，還需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3 IM的隨訪與監(jiān)測(cè)

由于現(xiàn)有藥物逆轉(zhuǎn)IM的效果不佳，大部分的IM患者始終處于癌變風(fēng)險(xiǎn)之中。因此，對(duì)IM患者應(yīng)進(jìn)行密切隨訪和監(jiān)測(cè)。

在胃癌低發(fā)國家，監(jiān)測(cè)IM能明顯提高胃癌的早期診斷率，而在高發(fā)國家長期隨訪監(jiān)測(cè)IM則可顯著延長胃癌患者的生存期。

目前認(rèn)為隨訪對(duì)象主要是胃癌高發(fā)地區(qū)人群、有胃癌家族史者、有不完全型腸化生者、中重度腸化生者、吸煙及飲酒者等，隨訪方法為胃鏡和黏膜活檢。

a.完全腸化，b.不完全腸化

我國尚無IM隨訪及監(jiān)測(cè)流程的共識(shí)或指南，美國消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)雖然明確地推薦了IM的隨訪和監(jiān)測(cè)流程，但由于美國是胃癌低發(fā)國家而我國是胃癌高發(fā)國家，美國的推薦流程并不適用于我國。

作者建議：

對(duì)于活檢報(bào)告發(fā)現(xiàn)有IM的患者，首先應(yīng)確認(rèn)IM分型與分級(jí) （分型：完全型和不完全型；分級(jí)：輕、中、重度），然后評(píng)估患者有無Hp感染、膽汁反流、吸煙、飲酒、進(jìn)食辛辣刺激性食物、進(jìn)食腌制及煙熏食品、胃癌家族史、年齡大于60歲等因素：

• 對(duì)于存在1個(gè)或以上危險(xiǎn)因素時(shí)建議每年做1次胃鏡檢查和活檢，必要時(shí)可推薦應(yīng)用塞來昔布或羔羊胃提取物維生素B12膠囊等藥物治療；

• 同時(shí)對(duì)于Hp感染者應(yīng)給予根除治療，并指導(dǎo)患者調(diào)整飲食生活習(xí)慣、戒煙戒酒、多食用新鮮蔬菜水果、忌辛辣刺激食物、腌制和熏制食物等。

• 無上述危險(xiǎn)因素時(shí)2～3年進(jìn)行1次胃鏡及活檢監(jiān)測(cè)。
  

4 小 結(jié)

胃黏膜的IM是胃黏膜病變由良性向惡性轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵階段，在此階段進(jìn)行干預(yù)可有效降低胃癌發(fā)病率，對(duì)IM患者進(jìn)行隨訪和監(jiān)測(cè)可有效提高胃癌早診率，最終降低我國胃癌死亡率。

在IM治療方面，大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均顯示，西醫(yī)和中醫(yī)均可在一定程度上緩解或逆轉(zhuǎn)胃黏膜的IM，但由于IM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果仍不盡如人意，作筆者呼吁應(yīng)深入開展胃黏膜IM分子機(jī)制的研究，以期為IM的治療尋找有效的靶點(diǎn)，為研制有效逆轉(zhuǎn)IM的藥物奠定基礎(chǔ)。

在IM預(yù)防方面，應(yīng)加強(qiáng)IM危險(xiǎn)因素的調(diào)查，對(duì)IM患者進(jìn)行針對(duì)性的生活和健康指導(dǎo)，避免IM危險(xiǎn)因素，并給予合理的隨訪和監(jiān)測(cè)。但是，最適合我國國情、效價(jià)比高的隨訪時(shí)間間隔以及流程圖尚需臨床研究確定。

參考文獻(xiàn)：略