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根據(jù) 2025 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會 （ESMO） 大會上公布的 2 期 DeFianCe 試驗 （NCT05480306） 的結(jié)果，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 （mCRC） 患者中，與貝伐珠單抗和標準化療 （SOC）相比，Sirexatamab （DKN-01） 聯(lián)合貝伐珠單抗 （Avastin） 和SOC是安全且可耐受的。特別是，高DKK1表達亞組的患者在無進展生存期 （PFS） 和總生存期 （OS） 方面表現(xiàn)出益處。DKK1蛋白，在超過60%的結(jié)直腸癌中呈現(xiàn)異常高表達。Sirexatamab（DKN-01）作為一種人源化單克隆抗體，能夠精確識別并鎖定DKK1蛋白。其獨特設(shè)計實現(xiàn)了對Wnt通路的阻斷、腫瘤生長的抑制，同時還能重塑免疫微環(huán)境，將M2巨噬細胞轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤作用的M1型，并增強化療藥物的滲透能力，提升血管正?；?。共有188例mCRC患者以1：1的比例隨機分配接受sirexatamab聯(lián)合亞葉酸、5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康（FOLFIRI）或亞葉酸、5-FU和奧沙利鉑（FOLFOX）和貝伐珠單抗（n = 94）與FOLFIRI或FOLFOX和貝伐珠單抗（n = 94）。如果患者既往接受過 1 次基于 5-FU 的治療，患有微衛(wèi)星穩(wěn)定 （MSS） CRC，并且沒有 BRAF V600 突變，則符合條件。分層因素是腫瘤側(cè)性（左側(cè)與右側(cè)）和既往抗血管生成治療（是與否）。主要終點是研究者評估的 PFS，次要終點是安全性、ORR 和 OS。關(guān)鍵探索性終點是 DKK1 高亞組的 PFS、ORR 和 OS。兩組中近 75% 的人患有肝轉(zhuǎn)移性疾病。此外，實驗組中 47% 的患者患有 RAS 突變疾病，而對照組中這一比例為 57%。在意向治療人群中，接受DKK1抑制IgG4抗體sirexatamab治療的患者總體緩解率（ORR）為35.1%（95%CI，25.5%-45.6%），而對照組為26.6%（95%CI，18.0%-36.7%）。實驗組的中位 PFS 為 9.2 個月，對照組為 8.3 個月。“這兩種結(jié)果都沒有達到統(tǒng)計學意義，” UCLA醫(yī)學中心Zev A. Wainberg 博士在數(shù)據(jù)介紹中說?！?然而，DKK1 高表達人群，定義為中位數(shù)上限，顯示積極療效”。sirexatamab組有 50 名患者 DKK1 較高，對照組有 38 名患者。sirexatamab 組的 ORR 為 38.0% （95% CI， 24.7%-52.8%），對照組為 23.7% （95% CI， 11.4%-40.2%） （P = .0706）。實驗組和對照組的中位PFS分別為9.03個月 vs 7.06個月。實驗組未達到中位OS，對照組為14.39個月。sirexatamab治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）的總體發(fā)生率與化療組相似，這表明添加該藥物不會對聯(lián)合藥物的安全性產(chǎn)生不利影響。這些數(shù)據(jù)支持在既往接受過治療的 DKK1高表達的mCRC 患者中繼續(xù)研究sirexatamab。
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