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作者：DDL

來(lái)源：腫瘤資訊（醫(yī)學(xué)界轉(zhuǎn)載已獲授權(quán)）

　　首先是一個(gè)名為SAKK41/06的研究（發(fā)表在2015年Ann Oncol），這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在給予mCRC患者一線化療+Beva的標(biāo)準(zhǔn)治療之后，相比于不給予任何維持治療的藥物，單獨(dú)使用Beva作為維持治療能夠提高患者的生存期，這就告訴我們，用Beva進(jìn)行維持治療是可行的。

　　那么，在Beva 的基礎(chǔ)之上再加一個(gè)化療藥物能進(jìn)一步提高生存期嗎？

　　名為CARIO3的研究（結(jié)果發(fā)表在2015年Lancet）解答了這個(gè)問(wèn)題：研究者在給予mCRC患者一線標(biāo)準(zhǔn)方案——卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX方案）+Beva后，用卡培他濱+Beva維持治療和不用藥物維持治療哪個(gè)效果更優(yōu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用雙藥維持治療能夠延長(zhǎng)患者生存期。

　　我們不禁要問(wèn)，那么在此基礎(chǔ)之上，再加入一個(gè)化療藥物作為維持治療呢？

　　一個(gè)名為MACRO TTD的西班牙研究（發(fā)表在2012年的Oncologist）部分解答了這個(gè)問(wèn)題，該研究在給予轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線標(biāo)準(zhǔn)的XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）+Beva之后，比較了維持治療繼續(xù)使用XELOX+Beva和僅用Beva單藥哪個(gè)效果更好，結(jié)果發(fā)現(xiàn)XELOX方案加Beva相比于Beva單藥并沒(méi)有提高腫瘤的總反應(yīng)率（ORR），它給我們的提示就是：維持治療僅用Beva單藥和雙藥XELOX化療+Beva的效果沒(méi)有明顯區(qū)別的。

　　上面三個(gè)研究結(jié)論都有一個(gè)共同點(diǎn)，就是雖然在PFS或者其他指標(biāo)上有或者沒(méi)有改變，總生存期OS卻都沒(méi)有顯著增加。

單用Beva維持與Beva聯(lián)合卡培他濱，哪個(gè)更好？

　　回顧完貝伐單抗在維持治療中的地位后，我們發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗用于維持治療是可行的：無(wú)論是單藥Beva維持還是Beva聯(lián)合卡培他濱維持治療，相比于不做任何維持治療，都是能夠讓患者獲益的。但是，目前仍有一個(gè)問(wèn)題尚不清楚，即：?jiǎn)斡肂eva維持相比于Beva聯(lián)合卡培他濱治療，哪個(gè)更好呢？

　　本期發(fā)表在Lancet Oncology上的AIO 0207研究就是回答這個(gè)問(wèn)題的。它是一個(gè)臨床3期、多中心的、開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究對(duì)象是初診的晚期結(jié)直腸癌患者，要求ECOG評(píng)分2分及以下，在給予mCRC患者一線標(biāo)準(zhǔn)化療之后，隨機(jī)給予患者下面三種維持治療方案：（1）氟尿嘧啶+Beva；（2）Beva單藥；（3）不使用任何維持治療藥物。

　　主要研究終點(diǎn)是非劣性治療失敗時(shí)間（non-inferiority in time to failure），定義為：從入組開(kāi)始到維持治療后疾病第二次進(jìn)展的時(shí)間、死亡、或者引入一個(gè)新的治療藥物，定義非劣性的邊際是單邊98.8%，置信區(qū)間1.43。

　　該研究于2009年到2013年期間，研究一共納入837名患者，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗的組的中位治療失敗時(shí)間是6.9個(gè)月（95%CI 6.1-8.5），貝伐單抗單藥維持治療組為6.1個(gè)月（95%CI 5.3-7.4），而無(wú)維持治療組的中位治療失敗時(shí)間是6.4個(gè)月（95% CI 4.8-7.6）。貝伐單抗單藥維持并不劣于卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療方案，但是無(wú)維持治療方案則劣于卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗治療方案。和以前的研究結(jié)果類(lèi)似的是，總生存期都沒(méi)有明顯改變。

結(jié)論

　　結(jié)論就是：盡管貝伐單抗單藥并不弱于卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗的維持方案，但雙藥維持還是作為首推方案，這是因?yàn)殡p藥方案給予患者中間停藥休息的時(shí)間，而總生存時(shí)間卻不會(huì)減少。

“藥物假期”

　　系統(tǒng)藥物治療雖然能夠延長(zhǎng)絕大部分進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的生存期，但不能忽略的缺點(diǎn)就是它的藥物副作用。這里我們要講一個(gè)概念，就是“藥物假期”，也即在治療過(guò)程中暫停一段時(shí)間的藥物治療，能否給患者帶來(lái)獲益或者傷害。AIO 0207研究結(jié)果告訴我們，如果使用雙藥聯(lián)合維持治療，在不減少總生存期的前提下，更多的患者可以按照既定的治療方案享有一段時(shí)間的“停藥休整”，這對(duì)于晚期不可治愈的結(jié)直腸癌患者的生存質(zhì)量有益處。

　　值得注意的是，AIO 0207在患者隨機(jī)分層試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，考慮了RAS/RAF突變的狀態(tài)。從結(jié)果中我們看到，RAS/RAF野生型的患者，使用雙藥聯(lián)用維持療法時(shí)，PFS獲益更多；雖然目前并沒(méi)有明確相關(guān)的機(jī)制解釋，我們卻發(fā)現(xiàn)，RAS/RAF狀態(tài)或許與Beva持續(xù)治療的效果相關(guān)。

　　類(lèi)似的研究結(jié)論也可以在TML研究中看到，在TML這個(gè)研究中，在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用貝伐單抗的RAS/RAF野生型的mCRC患者，其OS和PFS都能顯著獲益（HR=0.81，p=0.0062），回顧性的亞組分析表明，這個(gè)獲益屬于KRAS野生型的患者。RAS/RAF野生型患者的預(yù)后更好，能夠從維持治療中獲益更多，更適用于接受一段時(shí)間的“藥物假期”；而RAS/RAF突變的患者，則沒(méi)有那么幸運(yùn)，他們從貝伐單抗單藥維持治療中獲益有限，或許生存率的提升更多的歸功于氟尿嘧啶在維持治療中的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Susanna Hegewisch-Becker et al.Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plusbevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer （AIO 0207）： a randomizednon-inferiority, open-label, phase 3 trial. LancetOncology. Sep 2015

[2]Riccardo Giampieri and Stefano Cascinu.Maintenance therapy for metastatic colorectal cancer. Lancet Oncology. Sep 2015.

[3]Diaz-Rubio E, et al. First-line XELOXplus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumabas maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phaseIII MACRO TTD study. Oncologist 2012.

[4]Simkens LH, et al. Maitenance treatmentwith capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer （CAIRO3）： aphase 3 randomized controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet 2015.