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【綜述】維生素D與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究進(jìn)展

 劉溝村圖書館 2025-09-13 發(fā)布于河南
摘要


腎結(jié)石是泌尿外科最常見的疾病之一。補(bǔ)充維生素D可促進(jìn)腸道吸收鈣，并增加尿鈣排泄和腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究結(jié)果表明，普通人群補(bǔ)充維生素D并沒有患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。因此，攝入維生素D是否會導(dǎo)致腎結(jié)石尚無定論。本文對維生素D的概況及其與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的基礎(chǔ)研究、臨床研究和機(jī)制研究作一綜述，當(dāng)聯(lián)合服用維生素D和鈣補(bǔ)充劑時(shí)，應(yīng)考慮可能增加腎結(jié)石形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

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腎結(jié)石是泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，其在北美、歐洲和亞洲人群中的發(fā)病率分別為7%～13%、5%～9%和1%～5% [ 1 ]。在全球范圍內(nèi)，約80%的腎結(jié)石是由草酸鈣和磷酸鈣混合組成，而由磷酸銨鎂、尿酸和胱氨酸組成的腎結(jié)石分別僅約占所有腎結(jié)石的10%、9%和1% [ 2 ]。研究結(jié)果表明，尿鈣排泄增加是腎結(jié)石形成的重要危險(xiǎn)因素 [ 3 ]。理論上，補(bǔ)充維生素D可促進(jìn)腸道吸收鈣，增加尿鈣排泄和腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn) [ 4 ]。但一項(xiàng)大樣本前瞻性研究結(jié)果顯示，對193 551例健康人補(bǔ)充常規(guī)量維生素D并未觀察到腎結(jié)石事件 [ 5 ]。因此，攝入維生素D是否會導(dǎo)致腎結(jié)石尚無定論。本文綜述維生素D的概況及其與腎結(jié)石相關(guān)性的研究，以期為臨床上指導(dǎo)腎結(jié)石患者合理使用維生素D提供依據(jù)。
一、維生素D概述
1．來源、代謝與主要功能：
維生素D作為一種脂溶性維生素，存在形式包括維生素D 2(麥角鈣化醇，主要來源于植物)和維生素D 3(膽鈣化醇，主要來源于動物) [ 6 ]。在人體中，80%～90%的維生素D可由皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下內(nèi)源性合成，經(jīng)肝臟和腎臟分別發(fā)生1次羥化后轉(zhuǎn)化成具有生物活性的1，25-二羥基維生素D 3[1，25-dihydroxy vitamin D 3，1，25(OH) 2D 3]；10%～20%的維生素D可通過飲食和膳食補(bǔ)充劑獲得，其中富含維生素D的食物主要有動物內(nèi)臟、深海魚、魚肝油、蘑菇、牛奶、蛋黃等 [ 6 , 7 ]。因此，人體通過日光照射和正常飲食攝入基本可以滿足對維生素D的需求。
經(jīng)皮膚合成和經(jīng)口攝入獲得的維生素D，均需要進(jìn)入血液循環(huán)與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，后者將其輸送到臟器中進(jìn)行代謝：在肝臟中，維生素D-25羥化酶(CYP2R1和CYP27A1)將維生素D催化生成穩(wěn)定的25-羥基維生素D 3[25-hydroxy vitamin D 3，25(OH)D 3]；在腎臟中，25(OH)D 3-1α-羥化酶(CYP27B1)將25(OH)D 3催化轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚孕问降?，25(OH) 2D 3，隨后其通過結(jié)合維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷代謝等主要功能 [ 8 ]。
2．維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)、高危人群和推薦防治劑量：
臨床上，25(OH)D 3是衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo) [ 9 ]。血清25(OH)D 3水平<20 ng/ml(50 nmol/L)為維生素D缺乏，20～30 ng/ml(50～75 nmol/L)為維生素D不足，>30 ng/ml(75 nmol/L)為維生素D充足 [ 10 ]。
《維生素D及其類似物的臨床應(yīng)用共識》 [ 11 ]推薦，佝僂病、骨軟化癥、甲狀旁腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松癥、慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常、皮膚疾病等患者常需補(bǔ)充維生素D。雖然血清維生素D升高是含鈣腎結(jié)石形成的潛在危險(xiǎn)因素，但維生素D缺乏可能通過誘導(dǎo)腎組織氧化應(yīng)激和炎癥進(jìn)一步加劇腎結(jié)石的形成或嚴(yán)重程度 [ 10 ]。故腎結(jié)石患者維生素D缺乏狀態(tài)下也常需補(bǔ)充維生素D。
通常，維生素D缺乏高危人群在春、夏、秋季每日的11～15時(shí)將面部和雙上臂暴露于日光下5～30 min，每周3次即可達(dá)到預(yù)防目的；若缺少日光時(shí)，建議補(bǔ)充普通維生素D 2或D 3，兩者在療效和安全性等方面無顯著差異 [ 11 ]。對于維生素D缺乏者，推薦補(bǔ)充維生素D 2或D 3劑量如下 [ 11 ]：0～1歲的嬰幼兒，建議2 000 IU/d或50 000 IU/周，服用6周，使血清25(OH)D 3>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以400～1 000 IU/d維持；>1歲、<18歲的兒童和青少年，建議2 000 IU/d或50 000 IU/周，服用6周，使血清25(OH)D 3>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以600～1 000 IU/d維持；≥18歲的成人，建議6 000 IU/d或50 000 IU/周，服用8周，使血清25(OH)D 3>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以1 500～2 000 IU/d維持；小腸吸收不良綜合征患者、肥胖患者或正使用影響維生素D代謝藥物的患者，建議服用劑量為常規(guī)劑量的2～3倍(6 000～10 000 IU/d)，使血清25(OH)D 3>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以3 000～6 000 IU/d維持。目前，尚不推薦單次使用超大劑量糾正維生素D缺乏，也不建議用活性維生素D及其類似物補(bǔ)充維生素D [ 11 ]。總體上，常規(guī)劑量的普通維生素D安全性好，一般不需要監(jiān)測血鈣和尿鈣；在長期服用維生素D聯(lián)合鈣劑、活性維生素D及其用于慢性腎臟病患者時(shí)，則需要關(guān)注其安全性 [ 11 ]。
二、維生素D與腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系
1．基礎(chǔ)研究：
主要通過建立動物模型實(shí)現(xiàn)，其中最常見的是遺傳性高鈣尿結(jié)石(genetic hypercalciuric stone-forming，GHS)大鼠模型。Frick等 [ 12 ]研究發(fā)現(xiàn)，注射1，25(OH) 2D 3后的GHS大鼠可通過增加腸道鈣吸收和骨吸收加重高鈣尿。Jia等 [ 13 ]通過研究1，25(OH) 2D 3/VDR對GHS大鼠腎結(jié)石形成的影響發(fā)現(xiàn)，敲除VDR基因可降低GHS大鼠BMP2、Runx2、Osterix、OPN的表達(dá)水平，并減少腎小管磷酸鈣沉積，而1，25(OH) 2D 3上調(diào)可增加腎小管上皮細(xì)胞中BMP2、Runx2、Osterix的表達(dá)水平。因此，1，25(OH) 2D 3/VDR在GHS大鼠的高鈣尿生成過程中具有潛在的關(guān)鍵作用，且可能是GHS大鼠腎結(jié)石形成的重要調(diào)節(jié)因子。
附著于腎乳頭頂端的Randall斑塊可能是特發(fā)性草酸鈣腎結(jié)石形成的機(jī)制之一 [ 14 ]。Bouderlique等 [ 15 ]對8組小鼠模型(包括Abcc6 ＋/＋和Abcc6 －/－)進(jìn)行為期6個(gè)月的研究，分別單獨(dú)接受維生素D(2 500 UI/kg/2周＋自由飲用含80 mg/L鈣的水)、單獨(dú)接受富含鈣的飲食(自由飲用含2 g/L鈣的水)、同時(shí)接受維生素D和富含鈣的飲食(2 500 UI/kg/2周＋自由飲用含2 g/L鈣的水)、標(biāo)準(zhǔn)飲食(自由飲用含80 mg/L鈣的水)，結(jié)果顯示僅Abcc6 －/－小鼠聯(lián)合應(yīng)用維生素D和鈣可顯著加速腎乳頭鈣化。這表明在一些遺傳易感的個(gè)體中，維生素D和鈣的聯(lián)合攝入可能會加速Randall斑塊的形成。Letavernier等 [ 16 ]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠維生素D和鈣可逐漸增加尿鈣濃度和腎結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但單獨(dú)補(bǔ)充維生素D或高鈣并不足以促進(jìn)腎結(jié)石的顯著增長。申長發(fā)等 [ 17 ]連續(xù)1周給SD大鼠皮下注射10 000 IU/d維生素D并監(jiān)測其尿晶體成分變化，結(jié)果顯示維生素D可能通過升高尿鈣、草酸和降低鎂、檸檬酸等多種機(jī)制誘導(dǎo)腎結(jié)石的形成。因此，單獨(dú)服用維生素D是否影響腎結(jié)石的形成尚有爭議，且目前還缺乏長期恒量與短期大量攝入維生素D對于腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)差異的相關(guān)探索，仍需進(jìn)一步研究。
2．臨床研究：
目前，有關(guān)維生素D與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的臨床研究主要集中于觀察性研究。Jackson等 [ 18 ]將36 282例50～79歲絕經(jīng)后女性以雙盲方式隨機(jī)分組(18 176例接受1 000 mg/d碳酸鈣＋400 IU/d維生素D 3；18 106例接受安慰劑)，結(jié)果顯示聯(lián)合服用維生素D和鈣會增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[HR＝1.17(1.02～1.34)]。Vitale等 [ 19 ]通過研究維生素D缺乏的腎結(jié)石患者認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D旨在恢復(fù)循環(huán)中25(OH)D 3的生理水平，一方面有望改善鈣平衡并有利于骨骼健康，但另一方面也可能增加尿鈣排泄和腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)。Johri等 [ 20 ]也建議，對于補(bǔ)充維生素D的腎結(jié)石患者需監(jiān)測尿鈣排泄量。Attalla等 [ 21 ]通過研究有腎結(jié)石病史患者的尿鈣、尿量和血清維生素D的季節(jié)性變化發(fā)現(xiàn)，男性和女性的尿鈣排泄量在冬季(226.60 mg/d)顯著高于夏季(194.18 mg/d)。因此，當(dāng)給予腎結(jié)石患者補(bǔ)充維生素D時(shí)，建議監(jiān)測尿液生化，特別是在冬季，這有助于制訂更有針對性的腎結(jié)石預(yù)防策略。
盡管補(bǔ)充維生素D可能促進(jìn)高鈣尿或誘導(dǎo)腎結(jié)石的發(fā)生，但也有研究結(jié)果顯示維生素D并不影響腎結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。Singh等 [ 22 ]研究認(rèn)為，盡管缺乏足夠的證據(jù)表明維生素D補(bǔ)充劑對腎結(jié)石患者具有安全性，除非患者出現(xiàn)癥狀或有骨軟化癥的證據(jù)，否則仍建議對缺乏維生素D的患者應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)充低劑量(1 000 IU/d)維生素D，并監(jiān)測患者是否有高鈣尿。de Carvalho和Churilov等 [ 23 ]報(bào)道2例均接受肌肉注射大劑量(600 000 IU)25(OH)D 3的腎結(jié)石患者，鈣代謝均沒有明顯變化，更重要的是患者沒有出現(xiàn)腎絞痛發(fā)作。但值得強(qiáng)調(diào)的是，在治療期間應(yīng)監(jiān)測血和尿鈣、血清甲狀旁腺素、25(OH)D 3。Malihi等 [ 24 ]通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D可能并不影響腎結(jié)石或高鈣血癥的發(fā)生率。Irzyniec等 [ 25 ]研究認(rèn)為，對于尿石癥患者，特別是同時(shí)伴有高鈣尿，應(yīng)限制日常飲食中鹽類和磷酸鹽的含量，并補(bǔ)充維生素D。因此，單獨(dú)服用維生素D與腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍是一個(gè)值得商榷的問題。
3．機(jī)制研究：
CYP24A1的功能缺失突變是一種相對罕見的代謝紊亂，可能是含鈣腎結(jié)石形成的潛在原因之一，尤其是在有腎結(jié)石家族史的年輕患者中。Jirá?ková等 [ 26 ]報(bào)道了1例p.L148P和p.R223*雙等位基因CYP24A1突變的年輕男性，該基因突變可能導(dǎo)致活性維生素D代謝物水平升高、高鈣血癥、高鈣尿癥和腎結(jié)石。Howles等 [ 27 ]通過確定與腎結(jié)石形成相關(guān)的20個(gè)基因座發(fā)現(xiàn)，CYP24A1基因座可能影響維生素D的代謝，DGKD、DGKH、WDR72、GPIC1和BCR基因座可能影響鈣敏感受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示維生素D代謝途徑和鈣敏感受體信號通路在腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制中的重要性。上述研究結(jié)果顯示，確定腎結(jié)石患者的分子遺傳病因，或許有利于對內(nèi)源性維生素D的產(chǎn)生進(jìn)行精準(zhǔn)管理。
三、總結(jié)與展望

攝入維生素D是否會引起腎結(jié)石目前尚有爭議。基于既往研究結(jié)果，若腎結(jié)石患者需補(bǔ)充維生素D，可參考如下建議：①當(dāng)聯(lián)合服用維生素D和鈣劑時(shí)，應(yīng)考慮可能增加腎結(jié)石形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)；②補(bǔ)充維生素D期間(尤其在冬季)，可監(jiān)測血和尿鈣、血清甲狀旁腺素、25(OH)D 3水平；③對于有腎結(jié)石家族史的患者，可結(jié)合基因檢測，尤其注意是否伴有CYP24A1的功能缺失突變。未來尚需進(jìn)一步開展基因檢測和隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，并明確單獨(dú)服用維生素D的推薦劑量，以期為腎結(jié)石患者攝入維生素D提供更精準(zhǔn)的臨床管理策略。

參考文獻(xiàn)略

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