瑞典烏普薩拉大學(xué)的Therese Johansson團(tuán)隊(duì)發(fā)表的最新研究提醒我們，激素治療有效，但需謹(jǐn)慎選擇。他們通過一項(xiàng)基于超過90萬人的大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不同絕經(jīng)激素療法在心血管健康方面的風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)差異顯著。例如，處于絕經(jīng)過渡期的女性使用替勃龍與動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)提高相關(guān)，但與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)；口服雌孕激素連續(xù)聯(lián)合或序貫療法與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)提高61%-100%相關(guān)，而經(jīng)皮單用雌激素療法與任何心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。

這一研究結(jié)果揭示了絕經(jīng)激素療法的復(fù)雜性，為女性在更年期健康管理中提供重要的科學(xué)依據(jù)。論文于近日發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》[1]。

論文首頁截圖

心血管疾病是全球死亡的主要原因，尤其是在女性絕經(jīng)后，隨著年齡增長，心血管疾病的發(fā)生率顯著上升。盡管激素治療被廣泛用于緩解更年期癥狀，如潮熱、骨質(zhì)疏松等，但其與心血管疾病之間的關(guān)系一直存在爭議。

二十多年前的觀察性研究曾表明[2-4]，更年期激素治療可能對心血管健康有保護(hù)作用，有助于促進(jìn)血管生成、擴(kuò)張血管、減少心臟纖維化等。然而隨后的隨機(jī)對照試驗(yàn)卻顯示出相反的結(jié)果[5-8]，提出激素治療反而會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是中風(fēng)，并得出結(jié)論認(rèn)為激素治療的風(fēng)險(xiǎn)可能大于益處。這一矛盾被歸因于人群差異和方法學(xué)偏倚。另外隨著新型激素治療方法的出現(xiàn)，關(guān)于不同治療方式的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步探討。

于是，Therese Johansson團(tuán)隊(duì)開展這項(xiàng)基于瑞典全國注冊數(shù)據(jù)的觀察性研究，通過模擬目標(biāo)試驗(yàn)的方法，再次評(píng)估絕經(jīng)激素治療對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響，研究數(shù)據(jù)的收集時(shí)間范圍為2007年-2018年。

此次研究設(shè)計(jì)

研究共納入919614名處于絕經(jīng)過渡期（50-58歲）的女性，大多數(shù)女性在這個(gè)年齡開始使用絕經(jīng)激素療法。她們?nèi)虢M前兩年內(nèi)未使用過絕經(jīng)激素療法，曾患心血管疾病、癌癥、子宮切除或雙側(cè)卵巢切除等疾病的個(gè)體被排除。

參與者隨機(jī)入組七個(gè)不同激素療法的治療組和一個(gè)未絕經(jīng)激素治療的對照組。通過為期兩年的隨訪，研究觀察了缺血性心臟病、腦梗塞、心肌梗塞和靜脈血栓等心血管疾病事件的發(fā)生率。

2007-2020年絕經(jīng)激素療法使用情況

結(jié)果顯示，相比于對照組，單一口服雌激素與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加57%相關(guān)。

口服雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法與缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加21%、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加61%相關(guān)?？诜圃屑に匦蜇灟煼ㄅc靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)提高100%相關(guān)。單一口服雌激素治療與左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)結(jié)合使用，未顯著增加任何心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

比起口服，經(jīng)皮給藥方案帶來的風(fēng)險(xiǎn)要低一些。

經(jīng)皮雌孕激素療法與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加46%相關(guān)，經(jīng)皮單用雌激素療法則與任何心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加無顯著關(guān)聯(lián)。研究者們分析其中機(jī)制：口服雌激素通過肝臟首過代謝，影響凝血因子的生成，導(dǎo)致促凝因子增加，從而提高靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)；相比之下，經(jīng)皮雌激素療法繞過了肝臟首過代謝，對凝血因子的影響較小，因此靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)較低。

除了補(bǔ)充天然或合成的雌激素，絕經(jīng)激素治療方案還包括替勃龍，這是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為多種代謝物，兼有雌激素、孕激素以及弱雄激素活性。結(jié)果顯示，相比于對照組，替勃龍治療與總體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加52%、缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加46%相關(guān)。

令人詫異的是，替勃龍會(huì)增加動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，與腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加97%、心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)增加94%相關(guān)，但卻未顯著增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，其中具體機(jī)制需進(jìn)一步查清。

七種絕經(jīng)激素治療與心血管疾病事件之間的關(guān)聯(lián)（藍(lán)色：意向治療分析；黃色：依從治療分析）

總之，這項(xiàng)研究重新評(píng)估了絕經(jīng)激素療法的心血管健康影響，結(jié)果表明，對于處于絕經(jīng)過渡期的女性，不同激素治療方式在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面存在顯著差異。這種異質(zhì)性反映了激素類型、給藥途徑和治療組合在生理作用及安全性上的差異性，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了臨床決策中根據(jù)患者具體需求制定個(gè)體化治療方案的重要性。

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