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冷知識 1 「 就問缺啥藥能補(bǔ)？」 ,「 應(yīng)該如何補(bǔ)充？如果數(shù)值只有 10？」 冷知識 2 維生素 D 更接近類固醇激素的話，長期服用是否會長胖？維生素 D 不是一種經(jīng)典的維生素，而是一種類固醇激素的前體；維生素 D 受體在許多身體組織中表達(dá)，包括肌肉（骨骼和心臟）、骨骼、免疫系統(tǒng)、皮膚和內(nèi)分泌器官 —— 這是與其他維生素的另一個重要區(qū)別。什么是類固醇激素的前體：類固醇激素是一類脂溶性激素，又稱甾體激素，其前體為膽固醇，由三個「類固醇腺體」（腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢）和胎盤分泌。類固醇激素根據(jù)它們所結(jié)合的受體不同，可分為五大類類固醇激素性激素（雄激素和雌激素）鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素，但糖皮質(zhì)激素長期使用有體重增加的副作用（向心性肥胖）。維生素 D 在皮膚內(nèi)的 7-脫氫膽固醇在紫外線的照射下可以生成，其結(jié)構(gòu)為甾體衍生物，在體內(nèi)需要經(jīng)過兩次轉(zhuǎn)換，才能變成有生理活性的維生素Ｄ?？梢?，維生素 D 并不是一種活躍的激素，需要給維生素 D 添加羥基的酶來實(shí)現(xiàn)，需要維生素 D 結(jié)合蛋白到達(dá)它們的作用靶點(diǎn)。維生素受體廣泛分布于體內(nèi)各組織細(xì)胞中和系統(tǒng)等。副作用早期癥狀表現(xiàn)為食欲減退、厭食、惡心等，嚴(yán)重可出現(xiàn)包括多飲、多尿癥狀，尿滲透壓降低，伴發(fā)鈣磷代謝異常、腎結(jié)石、心律失常等。維生素 D 雖然接近類固醇激素，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)、結(jié)合受體，以及生理作用、副作用各有不同，目前未發(fā)現(xiàn)長期服用會體重增加。我國是一個孕期維生素 D 缺乏率較高的國家，有關(guān)孕婦維生素 D 攝入水平的研究多為橫斷面調(diào)查，而維生素 D 水平受季節(jié)影響，若調(diào)查時間不能覆蓋一年四季，則結(jié)果易受調(diào)查時點(diǎn)季節(jié)的影響。一項(xiàng)研究基于 2015 ~ 2017 年合肥市孕婦 VD 監(jiān)測數(shù)據(jù)，春、夏、秋、冬季分別定為 3 ~ 5 月、6 ~ 8 月、9 ~ 11 月和 12 月份至次年 2 月，能較真實(shí)全面地反映近年來孕婦維生素 D 狀態(tài)。研究結(jié)果顯示，2015 ~ 2017 年合肥市孕婦維生素 D 缺乏率為 76.6%。全國抽樣調(diào)查結(jié)果，孕婦維生素 D 缺乏率（包括缺乏與嚴(yán)重缺乏）高達(dá) 74.3%；國外孕婦維生素 D 缺乏率為澳大利亞 36.6%，新西蘭 21.2%，美國 24.0%，我國孕婦的缺乏率更高。- 《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量（2013 版）》建議孕期哺乳期每天攝入 400 IU 維生素 D。
- 《維生素 D 缺乏及維生素 D 缺乏性佝僂病防治建議》指出，孕媽媽可于妊娠后 3 個月開始補(bǔ)充維生素 D 800 ~ 1000 IU/d，并且服用鈣劑。
- 2018 年中華醫(yī)學(xué)會《維生素 D 及其類似物臨床應(yīng)用共識》中提出，妊娠和哺乳期婦女維生素 D 嚴(yán)重缺乏者 (< 10 ng/mL（25nmol/L）)，推薦補(bǔ)充維生素 D 1500 ~ 2000 IU/d。
孕期哺乳期一定要多接受充足的陽光照射，促進(jìn)皮膚合成內(nèi)源性維生素Ｄ。日照不足者（充足 > 30 ng/mL）可定期查體檢測 25（OH）D, 根據(jù)缺乏的程度，合理確定補(bǔ)充劑量。冷知識 4 嬰幼兒維生素 D 缺乏嗎？怎么補(bǔ)？國內(nèi)研究認(rèn)為夏秋季出生的足月兒及早產(chǎn)兒 25（OH）D 水平高于冬春季出生者。一項(xiàng)研究新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）619 例患兒，檢測生后 72 h 內(nèi) 25（OH）D 基礎(chǔ)水平后，補(bǔ)充維生素 D。補(bǔ)充 2、4 和 6 周后檢測血清 25-OHD 水平。NICU 新生兒 25（OH）D 不足組 208 例（33.6%），缺乏組 186 例（30.0%），嚴(yán)重缺乏組 91 例（14.7%）。補(bǔ)充 2 周后各組血清 25-OHD 水平較補(bǔ)充前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，補(bǔ)充 4 周后患兒血清 25-OHD 水平較補(bǔ)充前均提高。維生素 D 嚴(yán)重缺乏患兒低鈣血癥和新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率較高。依據(jù)「維生素 D 缺乏及維生素 D 缺乏性佝僂病防治建議」：早期早產(chǎn)兒（胎齡 < 34 周）口服維生素 D 1000 IU/d，晚期早產(chǎn)兒（胎齡 ≥ 34 ~ < 37 周）口服維生素 D 800 IU/d，需要較長時間持續(xù)補(bǔ)充維生素 D 才能提高血清 25（OH）D 水平；足月兒（胎齡 ≥ 37 周）口服維生素 D 400 IU/d。對純母乳喂養(yǎng)的嬰兒應(yīng)在出生后數(shù)日內(nèi)就開始補(bǔ)充維生素 D，推薦劑量為 400 IU/d；1 ~ 18 歲兒童推薦維生素 D 的攝入量為 600 IU/d。1 ~ 3 歲兒童維生素 D 攝入量的上限為 2500 IU/d。冷知識 5 嬰幼兒維生素 D 中毒卻有發(fā)生，原因是什么？嬰幼兒發(fā)生維生素 D 中毒，多數(shù)是因?yàn)榧议L對補(bǔ)充維生素 D 的理解錯誤或誤讀藥品說明書。根據(jù)文獻(xiàn)報道，一位母親因誤讀了維生素 D 說明書，將 400 IU/滴理解為 400 IU/mL；還有文獻(xiàn)報道患兒自 1 歲半起不規(guī)律口服大量維生素 D2 片 (最多時 3 片/d，含維生素 D2 30000 IU)，5 個月后出現(xiàn)多飲、多尿癥狀，尿滲透壓降低，伴發(fā)鈣磷代謝異常，導(dǎo)致幼兒維生素 D 中毒。還有的原因是患兒服用家長自行從藥店購買的維生素 D2 片為成人劑型，用于治療維生素 D 缺乏癥，而非兒童營養(yǎng)補(bǔ)充劑，家長從藥店購藥給兒童服用導(dǎo)致維生素 D 中毒。長期大量攝入維生素 D 致活性維生素 D 濃度過高時，腸吸收鈣、磷增加，可導(dǎo)致高鈣血癥和高磷血癥，而嚴(yán)重高鈣血癥會引起煩渴、多尿、厭食和意識模糊等急性中毒癥狀。目前尚不清楚維生素 D 中毒劑量的界值，已有 2 歲嬰兒連續(xù) 20 d 每天攝入維生素 D 3000 IU 后出現(xiàn)中毒反應(yīng)的報道。在維生素 D 補(bǔ)充制劑的選擇方面，維生素 D3 制劑優(yōu)于維生素 D2，且口服優(yōu)于注射。嬰幼兒和兒童時期由于生長發(fā)育迅速，常需補(bǔ)充一定量的維生素 D 以滿足其生長發(fā)育所需，但切勿補(bǔ)充過量致其中毒。老年人皮膚維生素 D 皮膚合成少（7-羥膽固醇含量少、血流量少）；同等程度日照合成維生素 D 的能力只有年輕人的 30% 老年女性維生素 D 缺乏的風(fēng)險比男性高 1.5 倍。老年人腎臟 1α 羥化酶功能降低，羥化合成 1，25-二羥維生素 D3 能力下降；組織中維生素 D 受體下調(diào)，維生素 D 敏感性下降；腸道維生素 D 受體減少，維生素 D 吸收減少，因此，老年人維生素 D 缺乏更普遍。另一方面，多項(xiàng)研究顯示維生素 D 缺乏與中老年人甲狀旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丟失、跌倒和骨折風(fēng)險升高相關(guān)?；钚跃S生素 D 尤其適用于老年患者或有腎臟疾病的患者, 活性維生素 D 可顯著改善伴有肌肉質(zhì)量低的骨質(zhì)疏松癥患者。老年人需要改善骨骼健康，尤其高齡老年人存在骨質(zhì)疏松，活性維生素 D 療效優(yōu)于普通維生素 D；普通維生素 D 兼有骨骼外健康，建議活性維生素 D 與普通維生素 D 同時補(bǔ)充，以糾正維生素Ｄ缺乏；2011 年美國內(nèi)分泌協(xié)會維生素 D 缺乏和防治指南建議，對 50 ~ 70 歲及 > 70 歲的人群，建議至少分別攝入維生素 D 600 IU/d 和 800 IU/d。要使成人血清 25（OH）D 濃度持續(xù)大于 30 ng/mL，可能需要至少攝入維生素 D 1500 ~ 2000 IU/d；活性維生素 D 及其類似物，以及相關(guān)藥物，主要治療骨質(zhì)疏松，具體補(bǔ)充劑量，建議去醫(yī)療機(jī)構(gòu)確定治療方案和劑量。
冷知識 7 每個月維生素 D2 最多可注射 120 萬 IU 安全嗎?為了說清這個問題，最好從維生素 D 的代謝過程說起，維生素 D２和 D３都是普通維生素 D，都是為無活性形式，兩者不能互相轉(zhuǎn)化（方框 1）。維生素Ｄ需經(jīng)兩次羥化才能轉(zhuǎn)變?yōu)?1，25-二羥維生素 D（方框 2），成為具有生物活性的Ｄ激素。特別強(qiáng)調(diào)的是，在這個過程中靶細(xì)胞內(nèi)的維生素Ｄ24 羥化酶也被激活， 使 25（OH）D 和 1，25-二羥維生素 D 轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物（方框 3）， 這是 1，25-二羥維生素 D 的一種重要自身調(diào)節(jié)機(jī)制，其目的是防止其在靶細(xì)胞內(nèi)的作用過強(qiáng)。舉個例子，這個過程就像開車，既踩油門，又踩剎車，才能保持車速平穩(wěn)。
維生素 D2 肌肉注射，每次注射維生素 D2 40 萬 ~ 60 萬 IU 是維生素 D2 針的推薦劑量?？稍?2 ~ 4 周后重復(fù)注射。也就是說，每個月最多可以注射 80 萬 ~ 120 萬 IU，遠(yuǎn)比口服的劑量大，但有維生素 D24 羥化酶 「 保駕護(hù)航 」 進(jìn)行調(diào)節(jié)，以及維生素 D2 首先儲存在肌肉中，緩慢吸收，就不必過度擔(dān)心了。有些胃腸吸收不良的患者口服維生素 D 的吸收不佳，或者有些患者采用口服的方式容易遺忘，就可采用維生素 D2 肌肉注射方式。肌注維生素 D2 針后，患者血清 25（OH）D2 水平逐漸上升，25（OH）D3 水平下降，如下圖 D3 下降到 9.02 ng/mL，D2 上升到 12.43 ng/mL，但化學(xué)發(fā)光免疫分析法不能區(qū)分 D2 和 D3，對維生素 D2 的檢出不足。質(zhì)譜法能區(qū)分和檢測 D2 和 D3，然后根據(jù)兩者合計(jì)出 25 羥維生素 D 總量。維生素 D2 注射后可用質(zhì)譜法進(jìn)行檢測
冷知識 9 維生素 D2 同樣有效，為什么總是建議首選維生素 D3？目前，有維生素 D3 和維生素 D2 制劑同時應(yīng)用于臨床。2009 年的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果證實(shí)，維生素 D3 較維生素 D2 更有效降低骨折風(fēng)險。該薈萃分析納入 20 項(xiàng)比較口服維生素 D＋鈣，比鈣＋安慰劑預(yù)防老年人非椎體骨折或髖部骨折的隨機(jī)對照研究，其中 12 項(xiàng)研究（42279 例）非椎體骨折，8 項(xiàng)研究（40886 例）髖部骨折，結(jié)果顯示維生素 D3 比維生素 D2 更能降低骨折風(fēng)險 (23% 比 10%）。維生素 D2 對維生素 D 結(jié)合蛋白的親和力相對較低，導(dǎo)致維生素 D2 較維生素 D3 更快在組織中清除，并且生物利用度較低，特別是在間歇大劑量給藥情況下。基于老年人維生素 D 臨床應(yīng)用專家共識 (2018)，維生素 D3 作為首選制劑用于治療維生素 D 缺乏
普通維生素Ｄ安全劑量范圍寬，人群中極少會長期使用超過最大耐受劑量的維生素Ｄ，少有因普通維生素Ｄ攝入過量導(dǎo)致中毒的報道，生理劑量補(bǔ)充普通維生素Ｄ導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險非常小，過量補(bǔ)充維生素Ｄ可能導(dǎo)致尿鈣升高。使用常規(guī)劑量普通維生素Ｄ一般不需要監(jiān)測血鈣和尿鈣；但是，臨床上還是有「補(bǔ)多了」情況發(fā)生：如上圖為作者門診案例，其原因是患者服用自行從海外購買的維生素 D3 片，每日 5000 單位，連服了 4 ~ 5 年，經(jīng)檢測 25 羥維生素 D 超過 70 ng/mL（本院實(shí)驗(yàn)室超過 70ng/mL 上限），就無法檢測。
上文有提問「補(bǔ)多了怎么辦」？有人回復(fù)「停下來就好了，你不吃過段時間就會降，所以要定期檢查」。這種處理方法的結(jié)果是，患者停止口服維生素 D 三個月后后，25 羥維生素 D 降至了 60.09 ng/mL，檢測血鈣正常 2.37 mmol/L（因當(dāng)時是初篩，患者 25 羥維生素 D 超過 70 ng/mL 上限時，未檢測血鈣）。此案例追溯一下，如果長期大量攝入維生素 D 致體內(nèi)活性維生素 D 濃度過高時，腸吸收鈣、磷增加，可能導(dǎo)致高鈣血癥和高磷血癥。按照 2018 年中華醫(yī)學(xué)會《維生素 D 及其類似物臨床應(yīng)用共識》的推薦，尿鈣升高可能是監(jiān)測維生素 D 過量較為敏感的指標(biāo)，一般認(rèn)為 24 小時尿鈣大于 5 mmol（300 mg）為高鈣尿癥，尿鈣持續(xù)超過 10 mmol/d（400 mg/d）可能增加腎結(jié)石和腎臟鈣鹽沉著的風(fēng)險。「補(bǔ)多了」和維生素 D 中毒還是有區(qū)別的?！秆a(bǔ)多了」停下來就好了，你不吃過段時間就會降，所以要定期檢查這個回答是靠譜的。維生素 D 中毒的患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)常表現(xiàn)為高鈣血癥，血磷濃度正?；蚱?，堿性磷酸酶活力正常或下降，25-羥基維生素 D 濃度升高，尿液鈣與肌酐的比值增加；高鈣血癥的臨床表現(xiàn)和癥狀最為突出，其他臨床非特異性癥狀，例如惡心、多尿、口渴、乏力、精神萎靡、腎功能不全等也常見 但在長期使用活性維生素Ｄ、 維生素Ｄ聯(lián)合鈣劑及其用于慢性腎臟疾病患者時，則需要關(guān)注其安全性。? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
投稿地址 | yangchengyun@dxy.cn1.2018 年中華醫(yī)學(xué)會《維生素 D 及其類似物臨床應(yīng)用共識》. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, ２０１８, １( １１ ):1-19.2. 胡貽椿，陳競，李敏，等. 2010—2012 年中國城市孕婦貧血及維生素 A、VD 營養(yǎng)狀況 [J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2017,51(2):125-131. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2017.02.006?3.Wilson RL , Leviton AJ , Leemaqz SY ,et al. Vitamin D levels in an Australian and New Zealand cohort and the association with pregnancy outcome[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2018,18(1):251. doi: 10.1186/s12884-018-1887-x?4.Schleicher RL , Sternberg MR , Looker AC ,et al. National estimates of serum total 25-hydroxyvitamin d and metabolite concentrations measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry in the US population during 2007-2010[J].JNutr, 2016,146(5):1051-1061. doi: 10.3945/jn.115.227728?5. 新生兒 25-羥維生素 D 基礎(chǔ)水平和補(bǔ)充維生素 D2、4 周后的水平及其與并發(fā)癥的關(guān)系. 易曉倩，劉建宏，李玉潔 等， 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 ，6.2023，26（12）：969-979.6. 劉宗炎，陳超陽，謝嫻婷. 超劑量服用維生素 D2 片致幼兒維生素 D 中毒. 藥物不良反應(yīng)雜志，2019,21（3）:225-226.7.Fuleihan Gel-H , Bouillon R ,et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels: Variability, Knowledge Gaps, and the Concept of a Desirable Range[J]. J Bone Miner Res, 2015,30(7):1119-1133. doi: 10.1002/jbmr.2536?
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