上世紀70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體自身的某些基因會引發(fā)癌癥，這一發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家意識到，扼殺這些癌基因的活性可能會取得治療效果。這種治療策略的針對性更強，同時可以避免許多與化療相關(guān)的嚴重副作用。

1982年，科研人員從老鼠神經(jīng)母細胞瘤中分離出一種致癌基因——neu基因。隨后在人體中發(fā)現(xiàn)了neu基因的同源基因，并觀察到它與先前發(fā)現(xiàn)的人類表皮生長因子受體基因Her類似，于是科學(xué)家把新發(fā)現(xiàn)的基因稱為Her-2，其對應(yīng)的產(chǎn)物Her-2受體就是曲妥珠單抗的靶點。

1986年，在人類乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了Her-2的高度擴增，確定了Her-2與乳腺癌的關(guān)聯(lián)性。研究數(shù)據(jù)表明，發(fā)生Her-2基因擴增的乳腺癌往往惡性度更高，更易轉(zhuǎn)移，更容易致死。

曲妥珠單抗的研發(fā)歷史

1989年，免疫學(xué)家H. Michael Shepard開發(fā)了一系列針對Her-2的小鼠單克隆抗體，可以有效減少Her-2陽性乳腺癌細胞的增殖和存活。但純化的小鼠抗體會在人體內(nèi)引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)，使其成為人體可用的藥物還差很遠。

1990年，科學(xué)家Paul Carter研制出一種重組人源化的Her-2抗體，將鼠源性的抗原結(jié)合區(qū)移植入人類免疫球蛋白IgG1的骨架中，初步開發(fā)出了可以安全、重復(fù)給藥的“人源化”小鼠單克隆抗體，為臨床研究打開了大門。

1998年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了曲妥珠單抗上市。為了體現(xiàn)這一抗體藥物的本質(zhì)，曲妥珠單抗的英文商品名融合了Her-2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這3個英文單詞，即“Herceptin”（赫賽?。?。

曲妥珠單抗的作用機制

1

曲妥珠單抗與Her-2受體結(jié)合，抑制細胞生長信號傳遞通路

2

曲妥珠單抗加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達下調(diào)，抑制乳腺癌細胞的生長

3

在人外周單核細胞存在時，曲妥珠單抗可通過抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）殺傷靶細胞

4

曲妥珠單抗抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長，促進腫瘤細胞的凋亡

曲妥珠單抗不良反應(yīng)

心臟不良反應(yīng)是曲妥珠單抗在臨床治療過程中最主要的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為左心室功能不全、癥狀性心力衰竭等。治療前與治療期間均應(yīng)進行左室射血分數(shù)的檢測。

用藥前要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖 LVEF 基線評估后，再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)每 3 個月監(jiān)測 LVEF。若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高。

治療中若出現(xiàn) LVEF＜50%或低于治療前16%以上，應(yīng)暫停治療，并跟蹤監(jiān)測LVEF動態(tài)變化，直至恢復(fù)到50%以上方可繼續(xù)用藥。LVEF持續(xù)下降（大于8周），或者3次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停用曲妥珠單抗。

發(fā)熱反應(yīng)是曲妥珠單抗常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱和寒戰(zhàn)。反應(yīng)程度多為輕至中度，一般可以用常規(guī)的解熱鎮(zhèn)痛藥及抗過敏藥物等來緩解。

在使用曲妥珠單抗治療期間，還可能出現(xiàn)周圍性水腫、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等不良反應(yīng)，但一般發(fā)生率不高，程度輕微，無需作特殊處理。

參考文獻：

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