目前，3種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）分別為恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）、Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, 又稱DS-8201）和戈沙妥珠單抗的乳腺癌適應(yīng)證已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)，其中T-DM1和戈沙妥珠單抗在國內(nèi)也已獲得批準(zhǔn)。本文列出了針對(duì)需特別關(guān)注的以及常見的一般不良反應(yīng)或不良事件的管理共識(shí)，以供臨床醫(yī)師參考。
推薦意見 1 大多數(shù)ADC治療的嚴(yán)重或劑量限制不良反應(yīng)是由細(xì)胞毒性藥物和（或）其代謝物介導(dǎo)的。靶點(diǎn)選擇、藥物作用機(jī)制、連接子的化學(xué)性質(zhì)以及偶聯(lián)位點(diǎn)等均為ADC相關(guān)不良反應(yīng)的重要決定因素。ADC安全性評(píng)估不應(yīng)僅參考單個(gè)組分的已知信息，更應(yīng)全面衡量各個(gè)組分在特定ADC中組合后因藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布變化等導(dǎo)致的可能的不良反應(yīng)譜改變。 推薦意見 2 不同抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）ADC相關(guān)的肺不良反應(yīng)在發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面不同。在T-DXd和T-DM1治療期間，應(yīng)監(jiān)測并及時(shí)評(píng)估呼吸道癥狀、體征以及影像學(xué)相對(duì)于基線期的變化，并告知患者可能的風(fēng)險(xiǎn)以及出現(xiàn)癥狀后立即報(bào)告的必要性。接受ADC治療的患者一旦疑診間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial
lung disease, ILD）或非感染性肺炎，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行ADC劑量調(diào)整或終止用藥，并考慮立即開始糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)請(qǐng)呼吸科和影像科會(huì)診。 推薦意見 3 血小板減少為接受T-DM1治療患者最常見的藥物不良反應(yīng)。在ADC治療期間，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，若出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時(shí)按說明書調(diào)整T-DM1劑量或停藥。血小板減少≥2級(jí)時(shí)給予升血小板藥物，血小板減少4級(jí)時(shí)可考慮輸注血小板。必要時(shí)請(qǐng)血液科會(huì)診。 推薦意見 4 ADC治療期間可能出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)將影響患者的生活質(zhì)量，多數(shù)情況下經(jīng)暫停用藥以及給予對(duì)癥支持治療后可逆轉(zhuǎn)。必要時(shí)請(qǐng)眼科醫(yī)師會(huì)診，以制定和優(yōu)化監(jiān)測與干預(yù)方案。
推薦意見 5 中性粒細(xì)胞減少和貧血為ADC藥物治療中常見的不良反應(yīng)。在開始ADC治療前、每次給藥前應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并根據(jù)臨床指征增加監(jiān)測頻次。在戈沙妥珠單抗治療期間，對(duì)于已知尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1）活性下降的患者應(yīng)密切監(jiān)測。若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少或貧血，應(yīng)及時(shí)按說明書調(diào)整用藥劑量或停藥，必要時(shí)給予造血生長因子或輸血。發(fā)熱患者應(yīng)預(yù)防或治療相關(guān)感染。目前無證據(jù)支持戈沙妥珠單抗治療之前或過程中需常規(guī)進(jìn)行UGT1A1基因型檢測。
推薦意見 6 左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低是曲妥珠單抗的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)。LVEF基線值較低的患者須在仔細(xì)評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定是否給予T-DM1或T-DXd治療。開始治療前以及治療期間應(yīng)根據(jù)臨床指征定期評(píng)估LVEF。ADC治療期間如出現(xiàn)癥狀性充血性心力衰竭，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程治療心力衰竭，并永久停止ADC治療。 推薦意見 7 接受T-DM1治療的患者中已觀察到嚴(yán)重的肝不良反應(yīng)。在開始T-DM1治療之前以及每次給藥之前應(yīng)監(jiān)測肝功能。應(yīng)根據(jù)肝臟酶學(xué)、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變化以及肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果，必要時(shí)行病理組織學(xué)檢查，及時(shí)調(diào)整用藥劑量或停止治療。
推薦意見 8 戈沙妥珠單抗可能導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，應(yīng)密切監(jiān)測，及時(shí)處理，必要時(shí)給與補(bǔ)液和電解質(zhì)支持治療。早發(fā)型腹瀉如無禁忌證，可使用阿托品預(yù)處理和控制。對(duì)于遲發(fā)型腹瀉，需要考慮腹瀉是否與感染相關(guān)，若排除了其他明確的感染原因，可立即使用洛哌丁胺。 推薦意見 9 ADC治療期間可能發(fā)生周圍神經(jīng)不良反應(yīng)。當(dāng)患者不能耐受或合并功能損害時(shí)，應(yīng)評(píng)估延遲給藥、減量、選擇替代方案或終止治療的適宜性。 推薦意見 10 ADC治療可能引起輸液相關(guān)反應(yīng)。制定治療方案前，應(yīng)充分了解患者的藥物過敏與輸液相關(guān)反應(yīng)既往史。輸注T-DXd、T-DM1及戈沙妥珠單抗時(shí)，應(yīng)遵循嚴(yán)格的輸注時(shí)限要求，并持續(xù)密切觀察至輸注結(jié)束后至少30
min。T-DXd、T-DM1首次輸注時(shí)長應(yīng)＞90 min，如無輸液相關(guān)不良反應(yīng)，則后續(xù)療程輸注時(shí)長可＞30 min。戈沙妥珠單抗首次輸注時(shí)長應(yīng)＞3 h，若耐受良好，后續(xù)輸注時(shí)長可保持在1～2 h；在每次給予戈沙妥珠單抗之前，推薦通過預(yù)處理方案來降低輸液反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。 一 治療乳腺癌ADC的簡介和臨床數(shù)據(jù) ADC是一類將具有高度靶向性的單克隆抗體（monoclonal antibody, mAb）通過特定的生化連接子同具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物偶聯(lián)，從而將抗體的高度選擇性與藥物抗腫瘤活性合二為一的新型靶向藥物，通過"靶向化療"的方式將細(xì)胞毒性藥物釋放至腫瘤。ADC發(fā)揮抗腫瘤活性的主要途徑有兩種：一是特異性mAb與靶向的細(xì)胞表面抗原結(jié)合，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化并由內(nèi)溶酶體系統(tǒng)處理，有效載荷釋放至細(xì)胞質(zhì)，最終經(jīng)由細(xì)胞毒性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；二是通過旁觀者殺傷效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
ADC在乳腺癌治療領(lǐng)域中發(fā)展迅速，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的12種ADC中有3種具有乳腺癌適應(yīng)證。HER-2為探索最多的靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)包括滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2, TROP-2）、LIV-1（鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZIP6）和HER-3。第二代ADC的代表藥物T-DM1先后于2013年和2019年獲得批準(zhǔn)作為HER-2陽性乳腺癌大于等于二線以及輔助強(qiáng)化治療。近年來，T-DXd與戈沙妥珠單抗也進(jìn)入了乳腺癌治療指南推薦，另有3種ADC藥物［Trastuzumab
duocarmazine（SYD985）、ARX788、維迪西妥單抗（RC48）］已進(jìn)入乳腺癌臨床試驗(yàn)階段。截至2022年5月在乳腺癌領(lǐng)域獲得適應(yīng)證批準(zhǔn)或取得探索成果的ADC以及這些ADC在晚期乳腺癌中的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)見圖一圖二，
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