Turbo格氏試劑(含LiCl的格氏試劑)詳盡總結(jié)

番茄炒蛋0j2gtr 2023-04-23 發(fā)布于浙江

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自格氏試劑發(fā)現(xiàn)以來, 含多官能團的格氏試劑合成一直是有機鎂合成化學研究的熱點和難點. 重點綜述了Knochel小組以氯化鋰為添加劑, 成功地通過三類常用的格氏試劑制備方法(金屬鎂和有機鹵化物的直接氧化加成、鹵素-鎂交換、C—H鍵的鎂化)合成了一系列含多官能團的格氏試劑. 氯化鋰的引入不但解決了官能團的兼容性問題, 還提高了格氏試劑的反應活性, 從而極大拓展了格氏試劑在合成化學中的應用. 對氯化鋰促進型格氏試劑合成的局限和研究前景也進行了探討和展望.

RMgX (X為鹵素, R 為烴基)和RMgR等有機鎂試劑, 通常稱之為格氏試(Grignard Reagent), 由法國化學家格林尼亞(Francois Agust Victor Grignard)于1900年發(fā)現(xiàn)[1]. 由于格氏試劑具有合成原料經(jīng)濟易得、合成方法直接簡便、參與反應活性高等特點, 格氏試劑成為有機合成中常用有機金屬試劑[2]. 同時, 發(fā)現(xiàn)于20世紀70年代的Kumada-Corriu反應掀起了格氏試劑在過渡金屬催化的C－C偶聯(lián)反應中應用的熱潮[3].

由于金屬鎂的電負性介于金屬鋰和金屬鋅之間(Scheme 1), 因此, 有機鎂試劑的反應活性也處于相應的有機鋰試劑和有機鋅試劑之間[4]. 和有機鋰試劑相比, 有機鎂試劑有更高的穩(wěn)定性, 在參與反應時有更好的化學和立體選擇性. 相比于有機鋅試劑, 有機鎂試劑的合成則要容易得多; 同時由于更高的反應活性, 使得格氏試劑參與的反應條件更溫和、效率更高效. 正是基于上述這些特點, 化學家們圍繞格氏試劑的制備、應用和機理開展了大量卓有成效的研究, 使有機鎂化學在有機合成中占據(jù)重要研究地位.

自20 世紀初對格氏試劑的合成研究開展以來, 已發(fā)展出多類格氏試劑的合成方法[5]. 但常用的且具有較好底物普適性的合成方法有三種: (1)金屬鎂和有機鹵化物的直接氧化加成(Direct Oxidative Addition of Magnesium to Organic Halides); (2)鹵素-鎂交換反應(Halogen- Magnesium Exchange Reaction); (3) C—H鍵的直接鎂化反應(Direct Magnesiation of C—H Bond). 但傳統(tǒng)的方法在制備含多官能團的格氏試劑時往往會遇到各種局限, 從而限制了格氏試劑在有機合成中的應用. 因此, 如何合成含多官能團的有機鎂試劑成為有機鎂化學研究領域中一個重要課題.

格氏試劑的反應性能在很大程度上依賴于反應溫度: 只有活潑的親電試劑, 如醛和大多數(shù)酮可以和格氏試劑在0 ℃以下發(fā)生反應. 如果能在較低溫度實現(xiàn)格氏試劑的合成, 那么解決格氏試劑和各類官能團的兼容問題就成為了可能. 德國慕尼黑工業(yè)大學的Knochel等[6]小組以LiCl作為促進劑, 開創(chuàng)性地實現(xiàn)了含多官能團格氏試劑及其它有機金屬試劑的合成(Scheme 2). 根據(jù)各類反應條件和底物官能團兼容性的要求, 通過選用合適的格氏試劑制備方法, 合成了一系列含多官能團的格氏試劑, 極大拓展了格氏反應的應用范圍. 由于Knochel小組在格氏試劑合成與應用方面的杰出貢獻, 通常將含LiCl的格氏試劑稱之為Konchel型格氏試劑(Knochel-Type Grignard Reagent)或TurboGrignard Reagent. 本文將重點綜述LiCl促進的格氏試劑的合成與應用研究進展, 并展望有機鎂化學研究的新領域.

1 LiCl促進的格氏試劑合成

2004年, Knochel 小組[10]在Li(acac)可以加快I/Zn交換反應的研究基礎上, 系統(tǒng)地研究了各類鋰鹽對Br/Mg交換反應速率的影響. 研究結(jié)果表明: LiCl 可以最為有效地加快Br/Mg交換反應速度[11]. 如Scheme 4所示, 運用高活性的異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)和富電子的對甲氧基溴苯進行Br/Mg交換反應時, 反應速度很慢. 當加入當量的LiCl作為添加劑時, 在相同的反應溫度和時間下, 反應轉(zhuǎn)化率可以從18%上升到84%.

盡管i-PrMgCl·LiCl在Br/Mg交換反應中表現(xiàn)出了很好的反應活性, 但對于富電子的芳基溴代物仍存在反了反應活性更高的二烷基鎂氯化鋰作為鹵素-鎂交換反應試劑. 通過對照實驗可以看出: 在相同反應溫度下, 二異丙基鎂應效率低的問題. 在后續(xù)研究中, Knochel 小組[12]引入氯化鋰比異丙基氯化鎂氯化鋰的反應活性要高得多(Eq. 2). 對于選用的三個富電子溴代芳烴, 選用異丙基氯化鎂氯化鋰作為溴-鎂交換反應試劑時, 轉(zhuǎn)化率都在40%以下; 而二異丙基鎂氯化鋰可以使對應的溴-鎂交換反應轉(zhuǎn)化率達到96%以上. 由此可以看出, 反應活性更高的二烷基鎂氯化鋰進一步拓展了鹵素-鎂交換反應在富電子格氏試劑合成中的應用.

二烷基鎂氯化鋰除了在富電子鹵代烴的鹵素-鎂交換反應中體現(xiàn)出高反應活性以外, 還體現(xiàn)在烯基鹵代物的鹵素-鎂交換反應上. 以i-PrMgCl·LiCl 作為鹵素-鎂反應的交換試劑時, 需要用高反應活性的烯基碘代物[13]; 而用二仲丁基鎂氯化鋰作為交換試劑時, 烯基溴代物即可高效發(fā)生交換反應(Scheme 5)[12]. 值得一提的是, 鹵代烯烴構(gòu)型在鹵素-鎂交換反應前后得以保持; 而且, 在交換反應條件下, 一系列官能團(Cl, I, CN, CO2Me)得以兼容.

2 Knochel型格氏試劑的應用

格氏試劑與親電試劑反應是格氏試劑最基本的反應特性, Knochel 小組和其他小組在這方面進行了大量研究, 發(fā)展出了很多基于格氏試劑官能團化的合成方法. 例如, 含多官能團的格氏試劑可以與酰氯、醛、酮、二氧化碳、亞胺、異氰酸酯、硼酸酯、鹵代烴、三烷基氯硅烷等各類親電試劑反應[6,17a,22,37](Scheme 28).

3 含LiCl格氏試劑在天然產(chǎn)物合成中的應用

格氏試劑是天然產(chǎn)物合成中常用的C?C鍵構(gòu)筑試劑, 傳統(tǒng)的方法由于在官能團兼容上的局限, 限制了格氏試劑在復雜天然產(chǎn)物合成中的應用. 隨著Knochel小組在格氏試劑合成上的突破, 使得格氏試劑的合成條件更為溫和、合成效率和反應活性更高, 從而使得格氏試劑在復雜天然產(chǎn)物合成中的應用成為了可能.

2009 年, Castle 小組[79]報道了四環(huán)生物堿(－)- acutumine的全合成, 其中自由基的共軛加成-烯醇離子的羥基化串聯(lián)反應是苯并環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)構(gòu)建的關鍵策略. 在合成串聯(lián)反應前體時, Castle 小組利用i-PrMgCl·LiCl為交換試劑, 通過I/Mg 交換反應制得了烯基格氏試劑, 進而和Weinreb酰胺反應以優(yōu)秀的產(chǎn)率合成了目標α,β-不飽和酮(Scheme 39).

2009 年, 祝介平小組[80]以芳基格氏試劑對手性氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)反應為關鍵合成策略, 成功合成了具有生物活性的四氫異喹啉生物堿家族中的若干個化合物. 例如, 在(－)-Jorumycin全合成中, 在LiCl存在下, 通過鎂和多取代芳基溴代物的直接氧化插入反應可以在低溫(－10 ℃)條件下高效地合成目標格氏試劑, 進而用于和氮雜環(huán)丙烷的開環(huán)反應(Scheme 40). 正是由于氯化鋰的存在, 格氏試劑的合成與反應得以在低溫下進行, 為良好的官能團兼容性創(chuàng)造了條件.

4 結(jié)語與展望

在過去數(shù)年的時間里, Knochel 小組以氯化鋰為添加劑, 較好地解決了困擾有機合成化學家關于含多能團格氏試劑的合成問題. 然而通過上面綜述也可以發(fā)現(xiàn), LiCl參與的格氏試劑的合成化學仍有較多問題亟待解決, 也有望成為有機鎂化學研究的新方向. (1)經(jīng)濟性和實用性. 相比于其它鋰鹽, LiCl具有較好的原子經(jīng)濟性,但無水氯化鋰價格并不便宜, 而且氯化鋰往往需要超過鹵代烴的當量數(shù); 與此同時, 即使在LiCl存在下, 經(jīng)濟性較好的氯代烴應用還比較少, 這些都不利于該類反應大規(guī)模開發(fā)應用. 此外, 該鹽極易吸潮, 操作上存在較大不便, 而且反應條件比較苛刻, 實際應用中存在較多限制. (2)簡易且新穎的Knochel-Hauser堿合成方法. 已報道的Knochel-Hauser堿合成往往通過四甲基哌啶和異丙基氯化鎂氯化鋰置換反應加以制備, 合成過程中需要兩次標定有機鎂試劑, 比較繁瑣[82]. 而相應的鋅試劑則可通過氯代四甲基哌啶與鋅粉直接合成, 相對要簡單得多[83]. 因此, 發(fā)展簡易且高效的合成含氯化鋰胺基鎂試劑的方法, 有利于進一步推廣Knochel-Hauser堿在合成中的應用. (3)穩(wěn)定型格氏試劑的合成. 由于格氏試劑的穩(wěn)定性較差, 所以在實際使用時最好現(xiàn)時制備, 對反應設備和條件要求較高. 最近, Knochel 等小組[84]在穩(wěn)定型有機鋅試劑方面的研究取得了突破, 為相應穩(wěn)定型格氏試劑的制備提供了參考. 穩(wěn)定型格氏試劑的合成與發(fā)展將會簡化格氏試劑合成與應用的實驗條件, 有望為格氏試劑的合成與應用再次帶來新的研究熱潮. (4)手性格氏試劑的合成[85]. 與手性有機鋰試劑的合成研究相比[86], 手性有機鎂試劑的研究相對滯后. 為此, 開展手性格氏試劑的合成將會是日后有機鎂化學研究的重點和熱點. (5)格氏反應機理的研究[12,87]. 目前, 關于氯化鋰在格氏反應中的促進機制研究還很少[10,88], 從而限制了更好添加劑的篩選. 因此, 開展以LiCl作用機制的相關研究將是進一步拓展格氏試劑合成及應用的關鍵課題. (6)含氯化鋰有機鎂試劑在新反應中的應用. 例如, Tokuyama小組[89]利Knochel-Hauser堿, 以溴化氫消除反應得到的苯炔類化合物為中間體, 合成了一系列吲哚啉和咔唑衍生物, 并成功應用于天然產(chǎn)物Heptaphylline的合成. (7)新化學合成技術在格氏反應中的應用. 近幾年, 連續(xù)流動技術在有機反應[90]、天然產(chǎn)物合成[91]、制藥化學[92]等領域得到了廣泛的應用, 其中就包括Ley和Knochel聯(lián)合開展的連續(xù)流動技術在格氏反應中的應用[93]. 以上這些相關格氏試劑研究領域的持續(xù)開展, 必將推動有機鎂化學在有機合成、高分子材料化學、化學反應工程中的進一步應用!

參考文獻:Chin. J. Org. Chem. 2014,34, 1523～1541