4月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的突破性療法認(rèn)定。

NASH是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的一種嚴(yán)重形式，其特征在于脂肪在肝臟中過(guò)度堆積，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激和損傷，引起炎癥和纖維化，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭、癌癥甚至死亡。對(duì)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，NASH一直是個(gè)難題，其需求遠(yuǎn)未得到滿(mǎn)足，目前尚無(wú)治愈或特異性的治療方法。據(jù)估計(jì)，到2026年，NASH市場(chǎng)將達(dá)到183億美元。

Resmetirom是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑。THR-β在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。此外，THR-β還可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線(xiàn)粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來(lái)治療NASH的潛力。

目前，Madrigal針對(duì)resmetirom正在開(kāi)展4項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，分別為MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE以及 MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。

MAESTRO-NASH研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，啟動(dòng)于2019年3月，旨在評(píng)估resmetirom用于肝活檢確診為NASH患者的療效與安全性。該研究H部分招募1000多例NASH患者，至少一半為F3（晚期纖維化），其余為F2或F1B（中度纖維化），少數(shù)為早期F1患者，這些患者按1:1:1分為三組，分別接受Resmetirom 80mg、100mg或安慰劑治療。

雙重主要替代終點(diǎn)是治療52周肝穿的組織學(xué)結(jié)果，患者NASH消退（NAS評(píng)分下降超過(guò)2分）且纖維化沒(méi)有惡化，或NASH沒(méi)有惡化且纖維化改善≥1級(jí)，實(shí)現(xiàn)二者中任意一個(gè)均可視為達(dá)到主要終點(diǎn)；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為治療24周時(shí)LDL-C降低水平。

研究結(jié)果顯示，在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點(diǎn)上，高劑量組、低劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%、10%；在纖維化改善≥1級(jí)且NASH不惡化的主要終點(diǎn)上，三個(gè)組的發(fā)生率為26%、24%、14%；在次要終點(diǎn)LDL-C降幅上，三個(gè)組分別為-16%、-12%、1%。

參加MAESTRO-NASH研究的患者（約1750例）52周治療期后繼續(xù)接受長(zhǎng)達(dá)54個(gè)月的治療，以檢測(cè)活檢進(jìn)展為肝硬化（52周和54個(gè)月）、肝硬化失代償期以及全因死亡率。

針對(duì)NAFLD患者的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期MAESTRO-NAFLD-1研究已于2019年12月啟動(dòng)，患者按1:1:1:1分為四組，分別接受resmetirom 80mg或100mg、安慰劑（雙盲）、resmetirom 100mg（開(kāi)放標(biāo)簽），為期52周。該研究主要終點(diǎn)為安全性，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括LDL-C、載脂蛋白B（apoB）、甘油三酯（TG）、肝臟脂肪含量（MRI-PDFF）等指標(biāo)的降低水平。

結(jié)果顯示，雙盲人群中resmetirom安全性良好。

80mg以及100mg劑量組均達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)，LDL-C、apoB、TG、MRI-PDFF以及CAP值均顯著降低（p<0.0001）。

Madrigal表示，基于為期52周的MAESTRO-NASH研究、MAESTRO-NAFLD-1研究等積極數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)于2023年第二季度向FDA遞交上市申請(qǐng)，以尋求加速批準(zhǔn)。