撰文 | Sonia2023全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌年會（CSCO BC）于4月7日-8日在北京隆重召開。會上，CSCO理事/CSCO乳腺癌專委會常委、廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院副院長王坤教授分享了“2023 CSCO BC指南——早期乳腺癌新輔助治療”的內(nèi)容。新輔助治療作為當下腫瘤“熱搜榜”上的常駐嘉賓，在乳腺癌領域同樣得到高度重視。CSCO指南緊隨前沿研究進行年度更新，為乳腺癌治療指明最新方向。“醫(yī)學界”特邀王坤教授對“早期乳腺癌新輔助治療”這一專題進行深入解讀，對今年CSCO指南更新內(nèi)容進行重點探討。乳腺癌新輔助治療的目標在于將不可手術變?yōu)榭墒中g，將不可保乳變?yōu)榭杀Ｈ?。王坤教授指出?strong>乳腺癌新輔助治療進展首先體現(xiàn)在治療理念的進步。隨著乳腺癌新輔助治療研究的持續(xù)推進，治療選擇不斷增加，帶來的結果是治療理念的更新，新輔助治療適應癥的深度和廣度不斷拓展。近年來，有越來越多研究者主張將腫塊>2cm或淋巴結轉移的HER2+和三陰性乳腺癌患者納入新輔助治療適應癥范疇。接受新輔助治療后手術的患者，可以根據(jù)最終病理結果決定下一步治療策略。即使沒有達到病理完全緩解（pCR），后續(xù)給予強化治療，也可以進一步提高患者生存。“這類新輔助治療不光以手術為目的，同時可以提高患者生存時間和生存質(zhì)量。將其貫穿到整個乳腺癌治療領域中，這是新輔助治療適應癥和理念上的進步?！蓖趵そ淌谥赋?。既往國內(nèi)外學者關于“HER2+乳腺癌患者給予4EC（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）-4THP（紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）還是6TCHP（紫杉類+環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）”存在廣泛爭議。目前，國內(nèi)外研究者和醫(yī)生都更傾向于“6TCHP”方法進行新輔助治療。王坤教授提到：“這種方法的優(yōu)勢是：第一，可提高pCR；第二，可提高遠期生存。治療理念的更新在于將靶向治療更提前、更優(yōu)先，可以達到更好的治療效果。”三陰性乳腺癌：含鉑方案和免疫治療成為新輔助治療策略 針對三陰性乳腺癌患者，常規(guī)新輔助治療方案是4EC-4T。王坤教授團隊牽頭進行的NeoCART 研究探索了不含蒽環(huán)類藥物的TC（多西他賽+卡鉑）方案在新輔助治療中的療效，結果表明，TC方案優(yōu)于傳統(tǒng)4EC-4T方案，TC方案也被2021年NCCN指南收錄，成為三陰性乳腺癌新輔助治療的新策略。TIPS：NeoCART研究[1] NeoCART研究是一項多中心、隨機、對照、開放標簽的II期試驗，旨在評估多西他賽聯(lián)合卡鉑治療初治II-III期三陰性乳腺癌的療效和安全性。納入研究的患者按1：1進行4EC-4T方案（EC-D組）或TC方案（DCb組）治療。結果顯示：DCb組的27名患者（61.4%）和EC-D組的17名患者實現(xiàn)了pCR（38.6%；HR=2.52，95%CI：2.4-43.1；P=0.004），達到非劣效性，DCb方案被證實優(yōu)于EC-D方案。在37個月的中位隨訪期結束時，兩組的總生存期（OS）和無事件生存率（EFS）相當。近年來新輔助化療聯(lián)合免疫治療的相關研究也上升到新的高度?；贙EYNOTE-522研究的良好結果，帕博利珠單抗于2021年被美國FDA批準早期高危三陰性乳腺癌的適應癥，中國食品藥品管理局也于2022年11月1日批準了帕博利珠單抗在早期高危三陰性乳腺癌患者新輔助治療的應用，這是第一個被批準的早期三陰性乳腺癌免疫治療藥物。激素受體陽性（HR+）乳腺癌：新輔助內(nèi)分泌治療成為新策略 針對不耐受化療或多發(fā)合并癥的HR+乳腺癌患者，主張給予新輔助內(nèi)分泌治療。除傳統(tǒng)的芳香化酶抑制劑外，還強調(diào)芳香化酶抑制劑聯(lián)合新藥——CDK4/6抑制劑增強新輔助治療療效。HER2+乳腺癌：中國特色吡咯替尼+TH（多西他賽+曲妥珠單抗）方案成為新選擇，被納入到II級推薦 吡咯替尼+TH新輔助治療的推薦是基于多中心Ⅲ期PHEDRA研究結果[2]。研究共入組355例受試者，按照1：1隨機入組，分別接受吡咯替尼聯(lián)合TH（試驗組）和 安慰劑聯(lián)合TH（對照組）。結果顯示，獨立評審委員會進行的病理學評估中：試驗組的總體病理完全緩解（tpCR）率為41%，對照組為22%，優(yōu)效性檢驗結果（p＜0.0001）顯示兩組間的差異有統(tǒng)計學意義。試驗組的乳腺病理完全緩解(bpCR)為43.8%，對照組為23.7%；客觀緩解率（ORR）方面，試驗組達到91.6%，而對照組為81.9%。不過，王坤教授強調(diào)，目前HER2+新輔助治療的優(yōu)選方案仍為TCHP方案。王坤教授也對吡咯替尼的臨床實踐提出了自己的寶貴建議：“基于用藥安全性考量，在應用吡咯替尼+TH時，可同時給予鹽酸洛哌丁胺預防腹瀉。第二，建議對HER2+的患者進一步亞型分析，找到更適合吡咯替尼方案的患者，進行精準治療，這也是未來的發(fā)展方向。”既往指南已推薦在傳統(tǒng)化療基礎上聯(lián)合PD-1單抗作為三陰性乳腺癌的新輔助治療，但眾多PD-1單抗的藥物選擇給臨床實踐和療效評價帶來了一定的困擾。而在今年的CSCO BC指南中也進行了具體化，即單獨強調(diào)推薦帕博利珠單抗。王坤教授指出，新輔助免疫治療藥物需滿足以下兩點：一，近期pCR獲得顯著性提高；二，遠期生存獲得顯著性提高。而KEYNOTE-522研究的結果顯示帕博利珠單抗很好地滿足這兩個條件。KEYNOTE-522研究達到了雙終點：一，pCR從51.2%提高到64.8%；第二，3年EFS從76.8%提高到84.5%。帕博利珠單抗也因此成為國內(nèi)唯一獲批的在早期高危三陰性、PD-L1陽性乳腺癌的免疫治療藥物。TIPS：KEYNOTE-522研究[3-4] KEYNOTE-522是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在探索帕博利珠單抗在早期三陰性乳腺癌中療效及安全性。2020年，早期研究結果在The New England journal of medicine上發(fā)表。研究者將初治的II/III期三陰性乳腺癌患者按2：1隨機分為兩組，接受四個周期帕博利珠單抗+紫杉醇+卡鉑（帕博利珠單抗組）或安慰劑+紫杉醇+卡鉑（安慰劑組）的治療。帕博利珠單抗組pCR的患者比例為64.8%（95%CI：59.9-69.5），安慰劑組為51.2%（95%CI：44.1-58.3），估計治療差異為13.6%（95%CI：5.4-21.8；P<0.001）。同時帕博利珠單抗組和安慰劑組的3級及以上TRAE發(fā)生率分別為78.0%和73.0%。2022年，該項研究的第四次中期分析結果公布，文章再登NEJM。研究結果顯示帕博利珠單抗組EFS率顯著高于安慰劑組（84.5%vs76.8%），而3級及以上TRAE發(fā)生率在帕博利珠單抗組為77.1%，安慰劑組為73.3%。以上研究結果提示，帕博利珠單抗治療早期三陰性乳腺癌患者，可明顯提高生存獲益。HR+乳腺癌：多種CDK4/6抑制劑國內(nèi)獲批上市 針對部分化療不耐受或不敏感的早期HR+乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑的新輔助內(nèi)分泌治療是理想的替代策略，因其相同的臨床獲益且更輕的毒副作用，可患者帶來了更好的治療效果。近年來多款CDK4/6抑制劑在國內(nèi)上市，為醫(yī)生和患者帶來了更多選擇。針對制定CDK4/6抑制劑個性化用藥方案，王坤教授分享了自己的見解：
① 目前CDK4/6抑制劑在指南中仍是2B類證據(jù)，暫未有完全成熟的治療方案，及CDK4/6抑制劑最佳適應癥的標準。② 對HR+乳腺癌患者，新輔助化療仍是首選，新輔助內(nèi)分泌治療暫只推薦用于化療不耐受或不敏感的早期HR+患者。③ 鼓勵患者參加嚴格設計的臨床研究，促進對CDK4/6抑制劑應用的進一步完善。乳腺癌新輔助治療的應用有著廣泛的前景，相關研究探索仍在不斷開展中。針對未來乳腺癌新輔助治療的發(fā)展趨勢。王坤教授認為集中在以下幾個方面：“未來應考慮對更早期的病人進行新輔助治療，并且不僅僅以增加手術機會和生存時間為目的，而更需關注提高患者的生存質(zhì)量，這是未來我們需要探索的方向。除了傳統(tǒng)的HER2+陽性乳腺癌、LuminalA型、LuminalB型、三陰性乳腺癌外，需對乳腺癌的分子分型進一步細化，如RPS-5標準即根據(jù)免疫治療的效果，提高用藥的精準性。在三陰性乳腺癌新輔助治療上，化療聯(lián)合免疫治療將是另一個重要的發(fā)展方向，除帕博利珠單抗外其他藥物在免疫治療中的療效和不良反應仍有待更多觀察，以及免疫治療聯(lián)合化療方案最優(yōu)解也值得進一步探索?！?/span>TIPS：第三代乳腺癌分子分型[5] 2022年6月，Cancer Cell雜志上報道Carsten Denkert等描述的第三代乳腺癌亞型概念，這一分型值得注意之處在于它可用于預測對免疫治療和針對DNA修復缺陷腫瘤細胞的治療反應。該方案的第一個版本為RPS-5，由5種亞型組成：①HER2?/Immune?/DRD?(29% of tumors)；④HER2+/BP HER2 or Basal (19%)；王坤教授表示：乳腺癌新輔助治療領域依然大有可為，期待進一步拓展相關研究的廣度及深度，造福于廣大乳腺癌患者。
博士，主任醫(yī)師，博士研究生導師 廣東省人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院副院長 CSCO理事 CSCO乳腺癌專委會常委 參考文獻： [1] Zhang LL, Wu ZY, Li J, et al. Impact of Homologous Recombination Deficiency on Outcomes in Patients With Triple-Negative Breast Cancer Treated With Carboplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy: Secondary Analysis of the NeoCART Randomized Clinical Trial.[J] .JCO Precis Oncol, 2023, 7: e2200337.[2] Wu J, Liu ZZ, Yang HJ, et al. Pyrotinib in combination with trastuzumab and docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer (PHEDRA): A randomized, double-blind, multicenter, phase 3 study.2021 SABCS. Abstract PD8-08.[3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et.al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.[4] Schmid P, Cortes J, Dent R, et.al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.[5] Carsten Denkert, and Sibylle Loibl. “Response-based molecular subtyping-emergence of the third generation of breast cancer subtypes.” Cancer cell vol. 40,6 (2022): 592-594.
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