從最初的技術(shù)積累與商業(yè)模式探索，到臨床前候選藥物與藥物管線的驗證交付，在經(jīng)歷近十年的發(fā)展后，數(shù)十家人工智能（AI）+藥物研發(fā)型企業(yè)在國內(nèi)陸續(xù)成立。

一個工業(yè)賽道在短時間內(nèi)忽然變得擁擠。AI技術(shù)加入醫(yī)藥研發(fā)的主要原因是醫(yī)藥工業(yè)的研發(fā)成本已經(jīng)到了難以容忍的程度， 同時隨著人工智能技術(shù)的不斷成熟，為AI進入醫(yī)藥研發(fā)流程帶來了一批新的生力軍， 如AI專家，計算機硬件工程師等。這批醫(yī)藥工業(yè)的新人雖然不具有醫(yī)藥工業(yè)的研發(fā)知識，但他們將把一批全新的技術(shù)和思維帶入了醫(yī)藥工業(yè)。

在如今這一嶄新的醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，AI技術(shù)催生出了哪些新商業(yè)模式？AI技術(shù)在賦能藥物研發(fā)中究竟覆蓋了哪些應用場景？由AI技術(shù)賦能的藥物研發(fā)都推進到了哪個階段？AI+藥物研發(fā)企業(yè)在激烈競爭下，未來的突破口可能又在哪里？

為了進一步了解我國AI+藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展進程，動脈網(wǎng)近期以藥物研發(fā)流程為導向，選取了該賽道74家企業(yè)進行盤點分析。

2014-2017年，我國第一批AI+藥物研發(fā)企業(yè)成立，AI技術(shù)在藥物研發(fā)行業(yè)的技術(shù)開發(fā)與商業(yè)模式探索隨之展開。該時期的企業(yè)主要通過提供AI計算工具來輔助藥物開發(fā)，SaaS服務為該時期的典型商業(yè)模式。

2018-2019年，最早一批AI+新藥企業(yè)基本完成前期技術(shù)積累，并陸續(xù)開始獲得臨床前候選藥物(Pre-clinical candidate, PCC)一類的驗證性成果。這一時期，部分AI+藥物研發(fā)企業(yè)為藥企或藥物研發(fā)CRO企業(yè)提供更具廣度和深度的端到端AI技術(shù)服務。一種新的商業(yè)模式開始出現(xiàn)：AI+CRO。

2020年后，行業(yè)進入快速發(fā)展階段，賽道開始逐步擁擠。AI+新藥企業(yè)與藥企的合作頻次、合作范圍、合作深度不斷拓展，部分AI+藥物研發(fā)企業(yè)也開始進行獨立的藥物管線全流程應用與開發(fā)，即商業(yè)模式為AI Biotech的企業(yè)開始出現(xiàn)。

至此，SaaS、AI CRO與AI Biotech，成為我國目前AI+新藥企業(yè)的三種主要商業(yè)模式。這三種商業(yè)模式的發(fā)展演化，也從側(cè)面放映了我國AI+藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展。

落實到新藥的研發(fā)流程，主要包含藥物發(fā)現(xiàn)階段、臨床前研究（藥理和毒理為主）和臨床試驗三個階段，其中除藥物發(fā)現(xiàn)階段外，后續(xù)兩個階段均受到不同程度的法規(guī)監(jiān)管。例如：某一款候選藥物在幾只動物體內(nèi)引起的神經(jīng)毒性或腎毒性足以讓監(jiān)管機構(gòu)拒絕該候選藥物進入一期臨床試驗。而臨床上的任何試驗程序，倫理和設(shè)計都必須受到監(jiān)管機構(gòu)的嚴格監(jiān)控。

根據(jù)動脈網(wǎng)統(tǒng)計，目前我國AI+藥物研發(fā)企業(yè)中，約70%企業(yè)的業(yè)務處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，而進入到臨床前研究階段和臨床試驗階段的企業(yè)僅占約15%。

總體來說，從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床試驗，我國AI技術(shù)賦能藥物研發(fā)在技術(shù)層面已經(jīng)逼近“終點”，“跑得較快”的企業(yè)已經(jīng)進入到中后期臨床試驗階段。

1、藥物發(fā)現(xiàn)：SaaS、AI CRO企業(yè)主導，比算法、比交付

從具體研發(fā)流程來看，在最基礎(chǔ)的藥物發(fā)現(xiàn)階段，主要分為：藥物靶點以及生物標志物的選擇與確認、先導化合物的確認、構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選、臨床前候選藥物(PCC)的選定，4項步驟。

針對該階段的相應步驟，AI技術(shù)目前發(fā)展較為成熟的應用場景包括：虛擬篩選、分子生成、靶點發(fā)現(xiàn)及驗證、ADMET預測、藥物重定向等，提供相應技術(shù)的企業(yè)主要以SaaS、AI CRO，以及SaaS與AI CRO混合商業(yè)模式為主。同時也有近兩年剛剛成立的Biotech企業(yè)。

以SaaS服務模式提供AI輔助藥物開發(fā)算法平臺的企業(yè)，其創(chuàng)始團隊大多是在計算機算法、物理、數(shù)學等領(lǐng)域的高精尖人才，或者是由百度、華為、騰訊等大廠親自“下場”搭建。例如百圖生科、華為云ElHealth、云深智藥、碳云智能、深勢科技、星藥科技等。

該種商業(yè)模式下，搭建算得更準的算法模型、開發(fā)考慮更全的結(jié)構(gòu)模擬、迭代通量更高的虛擬篩選、提供操作更簡的使用感受等，是企業(yè)間始終在自我突破、互相競爭的幾個方面。

以AI CRO為主要商業(yè)模式的企業(yè)，大部分是著名高校的科研成果轉(zhuǎn)化而來，例如華深智藥、立妙達、燧坤智能、英飛智藥、天鶩科技等，也有以晶泰科技為代表的由世界名校博士創(chuàng)建的企業(yè)。不同于計算服務提供商，該類企業(yè)擅長的是發(fā)現(xiàn)成藥靶點、先導化合物或PCC，并將此部分研究成果面向藥企等進行商業(yè)轉(zhuǎn)化，合作推進藥物研發(fā)管線。

部分AI CRO企業(yè)采取與SaaS企業(yè)進行合作的形式，結(jié)合雙方的技術(shù)優(yōu)勢，投入更多的技術(shù)與時間到PCC發(fā)現(xiàn)，以及與藥企合作管線的推進中。經(jīng)過積累，在未來，這部分企業(yè)也是非常有潛力開設(shè)自研藥物管線的。

同時，在這一階段也有部分SaaS企業(yè)近年來開始向AI CRO模式進行探索。以圓壹智慧、智峪生科為例，這部分企業(yè)主要優(yōu)勢在于其十分注重“AI+BT”的復合型人才團隊，由此激發(fā)了企業(yè)的更多可能性。

2、臨床前研究：AI CRO、AI Biotech主導，比IND獲批的成熟度、差異化

繼藥物發(fā)現(xiàn)之后，藥物研發(fā)開始進入法規(guī)監(jiān)管流程，包括臨床前研究和臨床試驗兩個階段。

在臨床前研究階段，需要經(jīng)過CMC、藥代動力學評估、安全性藥理研究、毒理研究、制劑開發(fā)，5項主要工作，目的是對PCC進行驗證，評估其可轉(zhuǎn)化性。

本階段主要包含AI CRO和AI Biotech兩種商業(yè)模式。區(qū)別于藥物發(fā)現(xiàn)階段的AI CRO企業(yè)，在臨床前研究階段的AI CRO企業(yè)不僅能夠完成PCC發(fā)現(xiàn)，同時還需要將PCC進行多維度的實驗評估驗證，以證明其是具備進入臨床IND申報的有效化合物。

總體而言，AI Biotech是該階段的主要商業(yè)模式，即其自有管線目前已經(jīng)完成藥物發(fā)現(xiàn)，確定了PCC，即將或正在進行IND申報。這部分企業(yè)大多在2018年后成立，這意味著僅約3年時間即可確認PCC，完全證明了AI技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)階段的技術(shù)可行性。尤其是科鎂聯(lián)、醫(yī)圖生科等剛剛成立的企業(yè)，就已經(jīng)進入到了進入IND申報的階段，AI技術(shù)對藥物開發(fā)“降本增效”的更大潛力，足以想見。

3、臨床試驗：AI Biotech主導，比合規(guī)、比進度、比臨床試驗成功率

當化合物通過了臨床前實驗后，需要相關(guān)藥檢部門通過IND申請，或獲得倫理評審委員會的批注，方可展開I期臨床試驗。

可喜的是，我國目前已經(jīng)有12家AI Biotech企業(yè)將自研管線從藥物發(fā)現(xiàn)推進到了臨床試驗階段，其中10家處于I期臨床，2家已經(jīng)進入到了中后期臨床試驗。這部分企業(yè)半數(shù)為成立于2014-2017年的第一批AI+藥物研發(fā)企業(yè)。

值得注意的是，很多這樣的企業(yè)在創(chuàng)始團隊中均擁有來自海外高校、研究機構(gòu)或大型藥企的相關(guān)人才或支持。盡管全球范圍內(nèi)目前尚無AI賦能研發(fā)的藥物獲批上市，但相較于國內(nèi)，AI技術(shù)賦能藥物研發(fā)在國外起步更早，進入到臨床試驗階段的企業(yè)更多，可參考借鑒的經(jīng)驗也就更豐富。

之所以這一階段需要參考經(jīng)驗與多元支持，是因為臨床試驗階段的失敗率極高。眾所周知，I期臨床試驗的主要目的是確定藥品的安全性。大約60%的候選藥品在這個階段失敗。失敗的主要原因包括：體內(nèi)毒性過高，藥物的“安全窗”過小，以及主要靶器官出現(xiàn)的不可逆毒性。有人稱這部分試驗是醫(yī)藥研發(fā)的“死亡之谷”。

提升臨床試驗階段的推進速度、選擇合適的藥效評價模型、判定合理的適應癥應用、制定合規(guī)的臨床試驗計劃，每一步都十分重要，不僅需要企業(yè)有過硬的AI和藥物研發(fā)能力，更是考驗企業(yè)在這一高監(jiān)管階段對于相關(guān)法規(guī)注冊程序和關(guān)鍵點的熟悉和理解，以及開展臨床試驗的能力。

目前進入到中后期臨床的企業(yè)共兩家，一個是擁有美國FDA前評審官員團隊的埃格林醫(yī)藥，一個是擁有輝瑞和禮來雙重支持的銳格醫(yī)藥。兩家企業(yè)積累的雖然是“監(jiān)管機構(gòu)”和“頂尖藥企”兩種不同角色的行業(yè)經(jīng)驗，都在管線的中后期推進上二者皆取得了突出的階段性成果。目前，埃格林醫(yī)藥已有2條管線進入到臨床中后期，銳格醫(yī)藥也宣布參與其一項II臨床試驗的受試者已于今年四月開始入組。

同時也必須指出，開發(fā)有迫切臨床需求的候選藥品是任何進入II期臨床藥品的關(guān)鍵。例如，埃格林開發(fā)的兩款創(chuàng)新候選藥品，一款是用于治療眼底干性黃斑病變，一款是用于治療產(chǎn)科的先兆子癇。而上述兩個臨床適應癥目前均屬于無藥可治的臨床疾患。中國醫(yī)藥工業(yè)已經(jīng)被那種數(shù)十個，甚至上百個某種First in Class的候選藥品的現(xiàn)象困擾已久，“候選冠軍”也會因為遲遲無法完成臨床轉(zhuǎn)化而面臨失去意義的風險。

回顧AI技術(shù)賦能我國藥物研發(fā)的近十年，伴隨商業(yè)模式的不斷演化，也反映出我國創(chuàng)新藥企業(yè)在AI+藥物研發(fā)這一賽道上越跑越寬、越跑越遠的良好態(tài)勢。

傳統(tǒng)藥企和互聯(lián)網(wǎng)大廠的入局使得這條賽道近年來愈發(fā)擁擠，特別是在進入藥品監(jiān)管前的藥物發(fā)現(xiàn)階段，競爭在日益加劇。長遠來看，AI制藥的CRO模式會趨于同質(zhì)化，親自下場做藥會是提高企業(yè)附加值的商業(yè)模式，當然也是對企業(yè)的人工智能研發(fā)能力、藥物臨床能力及法規(guī)理解能力的多重考驗。橫向來看，企業(yè)間相互競爭的是市場、是速度、是準度?？v向而言，加速藥物管線的切實推進，以及打通AI技術(shù)在全藥物研發(fā)流程的應用場景，考驗得更多的是企業(yè)的“端到端”能力。

面臨如此多維度的挑戰(zhàn)，將AI技術(shù)“降本增效”的優(yōu)勢輻射至整個藥物研發(fā)流程，實現(xiàn)更多的“First in Class”、“Best in Class”的藥物獲批上市，SaaS、AI CRO和AI Biotech企業(yè)的目標始終不曾改變，腳步從未停下。

放眼全球，AI對臨床前研究和臨床試驗方面的技術(shù)探索也已經(jīng)起步。劑型設(shè)計、新形態(tài)藥物遞送、臨床患者分層、臨床試驗設(shè)計優(yōu)化、臨床結(jié)果預測、虛擬臨床試驗、真實世界研究等新的AI技術(shù)應用場景開始出現(xiàn)。

不難預測，未來不論是AI技術(shù)的應用探索，還是AI+藥物研發(fā)企業(yè)的發(fā)展重心，均會逐漸延伸至受法規(guī)監(jiān)管的臨床前研究和臨床試驗階段。

伴隨AI技術(shù)的發(fā)展與滲透，憑借行業(yè)內(nèi)對“快速推進藥物研發(fā)”的堅定追求，我們已經(jīng)到了可以期待AI藥物上市的時候！