2022年10月25日訊 /生物谷BIOON/ --梯瓦制藥（Teva Pharma）近日公布了ARC-HD臨床試驗的結果。這是一項大約3年的開放標簽、單臂、2隊列、多中心擴展研究，正在評估Austedo（中文商品名：安泰坦，通用名：deutetrabenazine，氘丁苯那嗪片）長期治療與亨廷頓病（HD）有關的舞蹈病的安全性和耐受性。該研究由梯瓦與亨廷頓研究小組（HSG）合作開展。

ARC-HD研究結果顯示：Austedo治療的安全性和耐受性與First-HD隨機、雙盲、安慰劑對照12周研究相當。ARC-HD研究中，在大約3年的開放標簽擴展期內，患者的藥物依從率大于90%。根據(jù)亨廷頓病統(tǒng)一評定量表（UHDRS）總運動評分（TMC），在整個研究期間，Austedo治療改善并維持了Rollover隊列和Switch隊列的舞蹈病控制。

舞蹈病是亨廷頓?。℉D）最顯著的身體表現(xiàn)之一，發(fā)生在約90%的HD患者中。舞蹈病會對HD患者及其護理人員的生活產(chǎn)生重大功能影響。此次公布的數(shù)據(jù)，為長期使用Austedo治療HD舞蹈病提供了重要的見解。

此次分析共包括119名患者：82名患者完成了隨機、雙盲、安慰劑對照的First-HD試驗（Rollover隊列），37名患者在一夜之間從穩(wěn)定的丁苯那嗪劑量轉換為Austedo并隨后進行劑量調整（Switch隊列）。研究結束時，Austedo的平均日劑量為45.7毫克。研究結果已在線發(fā)表于CNS Drugs。（詳見：The Safety of Deutetrabenazine for Chorea in Huntington Disease: An Open-Label Extension Study）

ARC-HD臨床試驗結果（圖片來源于：CNS Drugs）

——3年安全結果：采用暴露調整的發(fā)病率（EAIRs）來比較長期開放標簽擴展研究與短期First-HD研究中不良事件（AE）的頻率。與AE相關的EAIR與關鍵性First-HD試驗中的EAIR相當。Rollover隊列和Switch隊列中常見的AE（每個隊列中≥4%）包括：跌倒、抑郁、焦慮、失眠、嗜睡、靜坐不能。沒有新的安全問題。

——3年TMC和總運動評分（TMS）結果：研究表明，從基線至第8周，平均TMC評分下降，并在大約3年期間維持舞蹈癥控制。關鍵結果如下：（1）在關鍵First-HD研究結束后的Rollover隊列患者中，從基線至第8周，平均舞蹈評分降低4.5分（標準差[SD]:3.1；95%CI:-5.2,-3.7），平均TMS降低7.1分（SD:7.3；95%CI:-8.8,-5.5）；（2）一夜間從丁苯那嗪轉換的Switch隊列患者中，平均舞蹈評分降低2.1分（SD:3.3；95%CI:-3.1,-1.0），平均TMS降低2.4分（SD:8.7；95%CI:-5.4,0.5）。（3）從第8周至第145周（或治療結束，以較早者為準），2個隊列所有患者TMC的降低均保持（-0.5[SD:5.2；95%CI:-1.9,1.0]）。

Austedo：全球首個氘代藥物

亨廷頓病（HD）是一種罕見且致命的神經(jīng)退行性疾病，在亞洲的總患病率為0.40人/10萬人，平均發(fā)病年齡為40歲。舞蹈病（無意識的、隨機和突然的扭動和/或轉動的運動）是該病最顯著的身體表現(xiàn)之一，出現(xiàn)在約90%的患者中。舞蹈病會干擾日常功能，造成社會孤立，增加受傷風險，導致HD患者生活質量下降。

Austedo是全球批準的首個氘代藥物。在美國，Austedo于2017年4月獲批用于治療與亨廷頓病相關的舞蹈病，于2017年8月獲批用于治療成人遲發(fā)性運動障礙（TD）。在中國，Austedo（安泰坦）于2020年5月獲批用于治療成人與亨廷頓?。℉D）相關的舞蹈病以及遲發(fā)性運動障礙（TD）。此外，Austedo（安泰坦）于2020年12月被正式納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年) 》，將極大地改善患者治療負擔，提高創(chuàng)新療法的可及性。

中國是繼美國之后全球第二個批準Austedo的國家。Austedo（安泰坦）的活性藥物成分為deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪），這是一種靶向囊泡單胺轉運體2（VMAT2）的小分子口服抑制劑，VMAT2負責調節(jié)大腦中的多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等化學物質的水平。deutetrabenazine是已上市亨廷頓病治療藥物丁苯那嗪（tetrabenazine）的氘代藥物。氘代以后，藥代動力學特征得到改善，半衰期明顯延長，從而可以使用更低的治療劑量。

Austedo（安泰坦）使用的氘代技術賦予了活性成分良好的藥代動力學曲線，從而允許減少給藥頻率，同時顯示出對治療亨廷頓（HD）舞蹈病和成人遲發(fā)性運動障礙（TD）患者的有效性和可接受的安全性和耐受性。

梯瓦：氘化領域的開路先鋒

氘代技術

氘（D）元素在自然界中的含量非常豐富，可與其他元素形成穩(wěn)定的分子鍵。在一個成年人體內，D的平均含有量約為2g。雖然D與氫（H）在原子大小和形狀上基本一致，但D與H也存在根本不同之處，即D含有一個額外的中子。其結果是，D與碳（C）形成的化學鍵比H與C形成的化學鍵具有更高的穩(wěn)定。通常，D-C化學鍵的穩(wěn)定性比H-C化學鍵高出6-9倍，這在藥物開發(fā)方面具有非常重要的影響，因為藥物代謝往往涉及到H-C化學鍵的斷裂。

傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法，耗費時間很長、失敗率也很高。而氘化學方法，通常是從已上市的藥物出發(fā)，相比之下，開發(fā)效率會更高、成本也會更低。采用氘化（氘取代）能夠增強藥物的某些性能：由于D與C可形成更加穩(wěn)定的化學鍵，D化在某些情況下能夠改變藥物的代謝，包括改善代謝的穩(wěn)定性、減少有毒代謝物的形成、增加所需活性代謝物的形成，或這些效應的組合。與相應的非氘化類似物相比，氘化化合物在體內的半衰期延長，系統(tǒng)暴露增加，這些性質可能帶來治療益處，例如提高安全性、有效性、耐受性和便利性。

通常情況下，氘化化合物預期可保留類似于其氫化類似物的生化效力和選擇性。氘取代對代謝性質的影響高度依賴于D取代H的特定分子位置。不過，氘取代的代謝作用（如果有）是不可預測的，即使在具有相似化學結構的化合物中。

目前，有多家藥企正在開發(fā)目前已上市藥物的氘化藥物。例如，Concert公司利用氘化學技術將JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib開發(fā)出了一款新產(chǎn)品CTP-543，在斑禿治療方面取得了強勁療效。ruxolitinib在美國已獲批以品牌名Jakafi銷售，用于治療多種血液疾病。ruxolitinib的氘化學修飾可以改變其人體藥代動力學，從而增強其作為斑禿治療的用途。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Teva Announces Results from 3-Year Study Assessing the Safety and Tolerability of AUSTEDO (deutetrabenazine) Tablets for the Treatment of Chorea Associated with Huntington’s Disease