2019年1月23日/醫(yī)麥客 eMedClub/--1月22日，總部位于荷蘭阿姆斯特丹的生物技術(shù)公司uniQure宣布美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)其候選基因療法AMT-130用于治療亨廷頓病的研究性新藥（IND）申請，允許uniQure開始其計(jì)劃的I/II期臨床研究。

亨廷頓?。℉untington’ s disease, HD）是一種罕見的、致命的神經(jīng)退行性遺傳疾病，又稱慢性進(jìn)行性舞蹈病、大舞蹈病。該疾病是由常染色體顯性突變引起的，在亨廷頓基因（Htt）的第一個外顯子中存在CAG三核苷酸的異常重復(fù)擴(kuò)增，導(dǎo)致產(chǎn)生在大腦中聚集的突變蛋白。

突變型亨廷頓蛋白（mHTT）可破壞基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺能神經(jīng)元，這是控制自主運(yùn)動的大腦部分?；颊呤紫瘸霈F(xiàn)一點(diǎn)笨拙，然后漸漸地惡化，表現(xiàn)為非自愿的抽搐運(yùn)動，因此也被稱為亨廷頓舞蹈?。▓D片來源：trypanophobia.wordpress.com）

患者一般在中年發(fā)病，出現(xiàn)運(yùn)動、認(rèn)知和精神方面的癥狀。HD臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進(jìn)行性惡化，通常在發(fā)病15-20年后死亡。起病隱匿，進(jìn)展緩慢，以舞蹈樣動作伴進(jìn)行性認(rèn)知、精神功能障礙終至癡呆為該病的主要特征。

根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA），HD影響美國和歐洲大約70,000人，使其成為罕見疾病領(lǐng)域最大的臨床未滿足需求之一。盡管該疾病的病因明確，但沒有治療方法可用于治療疾病，延遲其發(fā)病或減緩患者衰退的進(jìn)展。

uniQure的基因治療產(chǎn)品候選藥物AMT-130利用其專有的miQURE?沉默技術(shù)，由攜帶人工微RNA（micro-RNA, miRNA）的AAV5載體組成，該載體專門用于沉默亨廷頓基因。治療目標(biāo)是抑制突變蛋白（mHTT）的產(chǎn)生。該公司認(rèn)為，使用AAV載體將微RNA直接遞送到大腦中以非選擇性地敲低亨廷頓蛋白基因，這代表了治療亨廷頓氏病的高度創(chuàng)新和有前途的方法。

AMT-130機(jī)理圖（圖片來源：uniQure）

“AMT-130的IND批準(zhǔn)對亨廷頓病患者來說是一個重要的里程碑，也是基因治療領(lǐng)域的重要事件，”uniQure首席執(zhí)行官Matt Kapusta說?！拔覀?strong>預(yù)計(jì)AMT-130將是用于治療亨廷頓病的第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AAV基因療法，這是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，沒有經(jīng)過批準(zhǔn)的疾病改善治療?！?/span>

Kapusta先生繼續(xù)說道：“AMT-130也是第一個基于AAV的臨床階段療法，專門設(shè)計(jì)用于通過一次給藥來沉默大腦中的異?；?/strong>。我們相信專有的miQURE?基因沉默平臺有可能應(yīng)用于許多其他疾病，例如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型（SCA3）”。

2017年10月，美國食品和藥物管理局（FDA）授予AMT-130的孤兒藥指定。在2018年1月，AMT-130從歐洲藥品管理局（EMA）獲得了相同適應(yīng)癥的孤兒藥指定（OMPD），使其成為亨廷頓病中第一個接受此類指定的AAV基因治療研究。

現(xiàn)在，uniQure能夠啟動其計(jì)劃的劑量遞增、隨機(jī)對照的I/II期臨床試驗(yàn)，以評估一次性治療亨廷頓病患者AMT-130的安全性、耐受性和療效。uniQure預(yù)計(jì)將在美國開設(shè)幾個臨床基地，并在今年下半年開始患者給藥。

2018年4月，uniQure公布了AMT-130的臨床前數(shù)據(jù)。來自五個動物模型的多個臨床前數(shù)據(jù)表明，單次施用AMT-130促使大腦深層結(jié)構(gòu)（包括紋狀體和殼核）的mHTT呈現(xiàn)劑量依賴性和持續(xù)的減少。

在大型動物模型中進(jìn)行的研究顯示，在施用AMT-130后6個月，mHTT在紋狀體中顯著降低68％，在額皮質(zhì)中顯著降低47％。嚙齒動物模型的臨床前研究表明，與對照組相比，mHTT的持續(xù)減少促使紋狀體神經(jīng)元功能顯著改善，運(yùn)動協(xié)調(diào)性改善，體重減輕減少，中位生存期增加24％。

uniQure是基因治療領(lǐng)域的先驅(qū)，擁有歐洲上市的首個基因療法Glybera用于治療脂蛋白脂酶缺乏癥（LPLD），但由于銷售情況堪憂，uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的銷售許可證到期之后不再重新申請，黯然退市。