【原】mTOR信號通路抑制劑能夠改善丙酸誘導(dǎo)的成年大鼠孤獨(dú)癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷纳窠?jīng)行為缺陷和神經(jīng)化學(xué)失衡

腦聲常談 2022-06-16 發(fā)布于上海

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神經(jīng)化學(xué)紊亂會在包括海馬體、小腦、杏仁核和大腦皮層等特定的大腦區(qū)域觸發(fā)自閉樣的重復(fù)刻板行為。在腦腸軸研究日益發(fā)展的今天，有研究發(fā)現(xiàn)ASD患者的梭菌和脫硫弧菌數(shù)量增加，而這兩種細(xì)菌會產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如丙酸（PPA）。丙酸（PPA）是一種短鏈脂肪酸，易于穿過腸道-血液屏障，并可通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。PPA在細(xì)胞內(nèi)積聚可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸化、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激標(biāo)記物增加以及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變和突觸傳遞受損。在ASD成年大鼠模型中，定向注射PPA到新皮質(zhì)區(qū)域可緩解刻板行為和神經(jīng)化學(xué)紊亂。

PI3K/AKT/mTOR信號通路主要參與突觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育、記憶鞏固和蛋白質(zhì)合成等神經(jīng)活動，同時(shí)還影響各種生理和生物過程，如神經(jīng)元生長、軸突定位、細(xì)胞增殖和分化。PI3K/AKT/mTOR通路控制樹突棘的翻譯，因此其激活會增加樹突棘功能障礙，導(dǎo)致自閉癥樣癥狀，其過度表達(dá)導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶問題、社交障礙和異常突觸可塑性。

大黃酚（CPH）具有廣泛的藥理作用和生物學(xué)活性，包括抗抑郁、抗菌和抗癌特性，并且具有抗菌、抗炎和抗病毒作用，用于治療各種神經(jīng)功能障礙，而最近研究發(fā)現(xiàn)CPH與mTOR通路的抑制有關(guān)。

在此背景下，印度旁遮普大學(xué)Sidharth Mehan于2022年6月5日在Metabolic Brain Disease發(fā)文：PI3K/AKT/mTOR signalling inhibitor chrysophanol ameliorates neurobehavioural and neurochemical defects in propionic acidinduced experimental model of autism in adult rats，論述了PI3K/AKT/mTOR信號通路與ASD中神經(jīng)活動和化學(xué)平衡缺陷的關(guān)系。

圖1|實(shí)驗(yàn)時(shí)間表

首先，該團(tuán)隊(duì)研究了CPH對ICV-PPA誘導(dǎo)的成年大鼠ASD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腕w重變化的影響，發(fā)現(xiàn)在13天以后，PPA組體重顯著下降，而PPA-CPH組在23天及以后體重相對恢復(fù)，此外，CPH長期給藥也可以相對恢復(fù)PPA組的腦體重比。

接著，該團(tuán)隊(duì)研究了大黃酚對ICV?PPA誘導(dǎo)的成年大鼠ASD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕窠?jīng)行為改變的改善作用，分別于第40、41、42和43天測量大鼠水迷宮中逃逸潛伏期，結(jié)果顯示PPA處理的大鼠逃逸潛伏期有顯著增加，在第44天測量在目標(biāo)象限花費(fèi)的時(shí)間，結(jié)果顯示PPA組花費(fèi)時(shí)間明顯低于其他組，而PPA-CPH組的這些行為學(xué)特征并不明顯，即CPH可以改善ASD中記憶和認(rèn)知缺陷；動作光度計(jì)裝置記錄發(fā)現(xiàn)PPA組運(yùn)動能力下降，而CPH慢性給藥后改善了大鼠運(yùn)動能力；平衡木測試中PPA組滑落次數(shù)偏高，即其身體協(xié)調(diào)能力有缺陷，而CPH給藥可以緩解此缺陷。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中PPA小鼠不動時(shí)間顯著增加，CPH給藥后可以顯著減少其不動時(shí)間，即CPH還具有抗抑郁作用。值得注意的是，CPH在上述的所有實(shí)驗(yàn)中的治療作用都是具有劑量依賴性的，劑量越高，效果越好。

圖2|CPH緩解了PPA誘導(dǎo)的孤獨(dú)樣和抑郁樣癥狀

接著，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PPA誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)、炎癥因子、抗凋亡因子、氧化應(yīng)激標(biāo)記物和神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)也可以被CPH給藥所緩解。這個發(fā)現(xiàn)證實(shí)了CPH對ICV?PPA誘導(dǎo)的成年大鼠ASD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕窠?jīng)化學(xué)平衡的失調(diào)有緩解作用。

最后，該團(tuán)隊(duì)研究了CPH對ICV?PPA誘導(dǎo)的成年大鼠孤獨(dú)癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂傮w病理學(xué)改變的修復(fù)作用。經(jīng)ICV -PPA處理的大鼠大腦最外層的凝塊被破壞，腦膜破裂，而長期CPH給藥可以有效緩解ICV?PPA誘導(dǎo)的全腦形態(tài)學(xué)和重量的改變；此外，ICV-PPA治療組大鼠的腦切片顯示皮質(zhì)和海馬萎縮，以及皮質(zhì)下區(qū)域如內(nèi)側(cè)丘腦、殼核、尾狀核和內(nèi)髓板的萎縮，而長期CPH給藥可逆轉(zhuǎn)大鼠腦切片的病理異常；最后，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)長期服用PPA 會顯著增加脫髓鞘面積，而長期口服CPH（10 mg/kg和20 mg/kg）可顯著減少大鼠的脫髓鞘體積。

圖3|CPH對ICV-PPA誘導(dǎo)的成年孤獨(dú)癥大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ兔撍枨鼠w積的影響

總的來說，本文在ICV- PPA誘導(dǎo)的成年大鼠孤獨(dú)癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，研究了CPH對行為、神經(jīng)化學(xué)和形態(tài)學(xué)特征的神經(jīng)保護(hù)作用，并通過檢測CSF、血漿和腦勻漿等生物樣本中的神經(jīng)化學(xué)參數(shù)得出結(jié)論：CPH通過下調(diào)PI3K/AKT/mTOR信號通路為孤獨(dú)癥大鼠提供神經(jīng)保護(hù)。

文獻(xiàn)來源