心血管事件是危害居民健康的最常見原因之一。降脂藥的出現(xiàn)，顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。但是，他汀和依折麥布等治療后，無法清除所有的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。需要新的藥物，來應(yīng)對殘余心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)。

二十碳五烯酸乙酯（IPE）在心血管疾病治療中的價(jià)值，不斷引發(fā)關(guān)注，也不斷得到認(rèn)可。2022年5月，發(fā)表在《J Am Coll Cardiol》的一項(xiàng)研究再次力證，在既往心梗（MI）這一高危群體中，他汀治療的基礎(chǔ)上，IPE輔助治療，缺血性事件相對和絕對風(fēng)險(xiǎn)大幅降低。

既往MI與復(fù)發(fā)性缺血事件強(qiáng)相關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和/或甘油三酯水平升高患者，反復(fù)發(fā)生主要心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。對于這些患者，美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會膽固醇管理指南建議強(qiáng)化膽固醇藥物治療，使得LDL-C目標(biāo)值為70 mg/dL，但對于甘油三酯目標(biāo)水平的建議有限。

為了降低LDL-C和甘油三酯水平，多種治療藥物涌現(xiàn)，包括HMG-CoA還原酶抑制劑、依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制劑。盡管有效，但殘余CV風(fēng)險(xiǎn)依然存在。

近年來，IPE已成為一種重要的輔助治療。IPE是ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）的乙酯，具有縮小斑塊體積、減輕炎癥、促進(jìn)一氧化氮釋放和促進(jìn)膜穩(wěn)定的藥理學(xué)特性。

REDUCE-IT研究是一項(xiàng)多國、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，發(fā)現(xiàn)IPE可顯著減少主要缺血性事件。具體而言，IPE可減少主要終點(diǎn)（CV死亡、非致命性MI、非致命性卒中、冠狀動脈血運(yùn)重建或需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛組成的復(fù)合指標(biāo)）、關(guān)鍵次要終點(diǎn)（CV死亡、非致命性MI或非致命性卒中組成的復(fù)合指標(biāo)）和這些終點(diǎn)指標(biāo)的個(gè)體組成部分的發(fā)生率。

他汀治療的甘油三酯升高且既往MI的患者中，IPE的具體影響，尚不清楚。

發(fā)表在《J Am Coll Cardiol》的該研究，是REDUCE-IT研究的亞組分析，旨在考察IPE對既往MI患者缺血性事件發(fā)生的影響，以及血運(yùn)重建史是否影響獲益程度。

對既往MI患者進(jìn)行事后分析。主要終點(diǎn)指標(biāo)是CV死亡、MI、卒中、冠狀動脈血運(yùn)重建或因不穩(wěn)定型心絞痛住院。關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)是CV死亡、MI或卒中。

共有3693名既往有MI病史的患者。

與安慰劑組相比，IPE組主要終點(diǎn)指標(biāo)從26.1%降至20.2%；HR：0.74（95%CI：0.65～0.85；P=0.00001）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)從18.0%降至13.3%；HR：0.71（95%CI：0.61～0.84；P=0.00006）。

總?cè)毖录南鄬︼L(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%（P=0.0000001），MI風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34%（P=0.00009），CV死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%（P=0.01），全因死亡率降低20%（P=0.054），但房顫風(fēng)險(xiǎn)略有增加。心源性猝死和心臟驟停，分別顯著減少40%和56%。

由此，作者認(rèn)為，REDUCE-IT研究中的既往MI患者，IPE治療后，缺血性事件（包括CV死亡）的相對和絕對風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

該亞組分析與最初的研究結(jié)果一致。值得注意的是，心源性猝死和心跳驟停的Kaplan-Meier曲線延遲發(fā)散的原因，可能是斑塊體積緩慢但穩(wěn)定減少、炎癥緩解、內(nèi)皮功能改善和膜穩(wěn)定造成的，正如既往EPA相關(guān)研究所證明的那樣。

當(dāng)對既往MI患者根據(jù)冠狀動脈血運(yùn)重建史進(jìn)一步分層時(shí)，既往有或無冠狀動脈血運(yùn)重建史患者的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的降低程度相似。IPE治療組的復(fù)發(fā)性緊急或緊急血運(yùn)重建率明顯較低，正如REDUCE-IT研究整體人群中所示那樣。

既往MI患者IPE治療的安全性，與整個(gè)人群的主要研究結(jié)果一致，房顫和輕微出血發(fā)生率增加。盡管抗血栓治療（包括雙重抗血小板治療和抗凝）的比例非常高，但大出血發(fā)生率沒有顯著增加。既往MI患者接受IPE治療與安慰劑治療相比，總體耐受性沒有差異。

IPE治療的患者，心房顫動的發(fā)生率略高于安慰劑組。其他omega-3脂肪酸化合物也有類似的致心律失常相關(guān)性。然而，機(jī)理基礎(chǔ)仍不清楚。評價(jià)EPA實(shí)驗(yàn)表明，其具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和潛在減少惡性室性心律失常發(fā)生的獨(dú)特能力。鑒于這些數(shù)據(jù)相互矛盾，需要進(jìn)一步開展前瞻性研究，來闡明IPE與房性心律失常增加的關(guān)系。

目前已經(jīng)證明，對于既往MI患者，高強(qiáng)度他汀、依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型抑制劑均可降低復(fù)發(fā)性缺血事件。對于出血風(fēng)險(xiǎn)低的既往MI患者，有效的抗血栓治療也有重要作用。該研究提供了令人信服的數(shù)據(jù)，支持用IPE進(jìn)一步額外降低風(fēng)險(xiǎn)。既往研究已經(jīng)證明，整體REDUCE-IT研究結(jié)果具有普遍適用性。

總之，在REDUCE-IT研究的這一亞組分析中，接受他汀且LDL-C得到控制和甘油三酯中度升高的既往MI患者中，IPE顯著減少了首次和總?cè)毖录?。IPE對既往MI患者的獲益，在既往有或無血運(yùn)重建史的亞組中是一致的。CV死亡、心源性猝死和心臟驟停的發(fā)生率顯著降低，但房顫的發(fā)生率稍有升高。無論既往有和無MI，IPE的效果相似。

總的來說，這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了IPE獲益明確，以及在既往MI且已確診CV疾病患者中，IPE能顯著降低CV風(fēng)險(xiǎn)。此外，這些分析強(qiáng)烈鼓勵(lì)對符合條件的既往MI患者常規(guī)用IPE治療，以進(jìn)一步降低CV風(fēng)險(xiǎn)。

（選題審校：閆盈盈  編輯：常路）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

J Am Coll Cardiol . 2022 May 3;79(17):1660-1671.

Prevention of Cardiovascular Events and Mortality With Icosapent Ethyl in Patients With Prior Myocardial Infarction

https://pubmed.ncbi.nlm./35483753/