文. 許柯

黑色素瘤是黑色素細(xì)胞惡變形成的腫瘤，多發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生在粘膜、內(nèi)臟當(dāng)中。每年我國(guó)新增黑色素瘤患者超過2萬(wàn)例，加上社會(huì)公眾對(duì)黑色素瘤的知曉度較低，缺乏規(guī)范的診斷和檢測(cè)，我國(guó)黑色素瘤患者確診時(shí)多數(shù)已經(jīng)處于中晚期，發(fā)病率和死亡率皆呈逐年上升的趨勢(shì)。值得慶幸的是，近年來(lái)對(duì)于黑色素瘤的治療不斷突破、飛速發(fā)展，我們有了更多更有效的治療方案來(lái)應(yīng)對(duì)黑色素瘤。

晚期黑色素瘤的治療在2011年以前只有“兩板斧”——達(dá)卡巴嗪化療和高劑量白細(xì)胞介素2(HD IL-2)免疫治療，然而這兩種治療方式最大的問題在于不能有效地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幍挠行蕛H為7.5%-12.2%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）不到2個(gè)月^[1]，在總生存期上沒有明顯獲益。

2002年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了BRAF突變，其中V600E是最常見的突變。這種突變?cè)诙喾N癌癥中都存在，但在黑色素瘤中非常普遍，約有一半以上的黑色素瘤患者攜帶該突變基因^[2]。

2011年，維莫非尼(Vemurafenib)被FDA批準(zhǔn)用于不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAF-V600E突變黑色素瘤患者，相比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案達(dá)卡巴嗪，維莫非尼的中位OS延長(zhǎng)了3.9個(gè)月（13.6 vs 9.7個(gè)月），降低了30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.70，P=0.0008）^[3]。靶向藥物的出現(xiàn)無(wú)疑讓黑色素瘤的治療有了更加廣闊的天地，為黑色素瘤患者帶來(lái)了巨大的希望。

好消息接踵而來(lái)，在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2012年年會(huì)上公布的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，曲美替尼（Trametinib）和達(dá)拉非尼（Dabrafenib），這兩種作用于BRAF的新型口服靶向藥可使攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低55%和70%^[4-5]。

2015年一篇發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志的研究報(bào)告，針對(duì)有BRAF V600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，與維莫非尼單獨(dú)治療相比，達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療能顯著提高初治的BRAF V600E突變或V600K突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存，同時(shí)對(duì)于總體毒性沒有增加^[6]。

D+T對(duì)比維羅非尼的總生存曲線圖

根據(jù)國(guó)際大型III期臨床研究COMBI-d和COMBI-v的研究結(jié)論，對(duì)于初治、BRAF V600E/K突變、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，應(yīng)用D+T的雙靶方案，中位PFS可達(dá)11.1月，中位OS更是達(dá)到了25.9月^[7]。

然而不同于歐美國(guó)家黑色素瘤多發(fā)于皮膚，我國(guó)黑色素瘤患者好發(fā)于肢端皮膚（足底、足趾、手指末端和甲下）和粘膜（鼻腔、口腔以及上、下消化道等）^[8]。因此對(duì)于西方國(guó)家那些成功的案例我們是否可以借鑒還需要打一個(gè)問號(hào)？

對(duì)于東亞患者展開的NCT02083354研究則為我們提供了答案。該研究共納入77例BRAF V600突變皮膚黑色素瘤東亞患者（包括61例中國(guó)大陸患者）。結(jié)果顯示，使用了D+T雙靶方案的患者中位PFS為9.33個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為71.7%。其中，如果是使用D+T作為一線治療的患者則可獲得更好的收益，中位PFS、OS可達(dá)11.2月和24月，客觀緩解率可達(dá)86.7%^[9]。

除了一線治療，D+T的聯(lián)合方案在輔助治療上表現(xiàn)如何呢？發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》的COMBI-AD研究證實(shí)了，對(duì)于18歲以上進(jìn)行完全手術(shù)切除后的所有BRAF V600E或BRAF V600K突變的Ⅲ期皮膚黑色素瘤患采用D+T的聯(lián)合輔助治療，患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率可達(dá)52%^[10]。

不僅臨床數(shù)據(jù)層面帶來(lái)的消息令人振奮，今年發(fā)布的第7版《CSCO黑色素瘤診療指南（2020年）》中將D+T的雙靶方案作為一線治療列入了Ⅰ級(jí)專家推薦，同時(shí)將D+T的術(shù)后輔助治療方案也列為了Ⅰ級(jí)專家推薦。

D+T雙靶治療已于2019年12月在中國(guó)上市，使得更多的中國(guó)的黑色素瘤患者可以使用到這種D+T的雙靶治療方案，而對(duì)D+T治療方案認(rèn)知的不斷提升也必將推動(dòng)我國(guó)黑色素瘤臨床研究的進(jìn)步，從而使專家、學(xué)者研究出更貼合我國(guó)患者需求的治療方案。彼此促進(jìn)，我國(guó)黑色素瘤治療的發(fā)展必將進(jìn)入到快車道，讓更多患者從中受益。