創(chuàng)新藥行業(yè)是一個(gè)創(chuàng)造奇跡的行業(yè)，這個(gè)行業(yè)誕生了無數(shù)的十倍百倍的牛股，也終結(jié)了無數(shù)的夢(mèng)想和幻想。

2015年7月開始中國藥品審查趨嚴(yán)，2017年6月加入ICH，2018年藥品集采再次指明全行業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的大方向，2020年底以來大家意識(shí)到創(chuàng)新藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局惡化、全面內(nèi)卷。中國用短短5年時(shí)間走完了海外需要二三十年才走完的路。

中國市場(chǎng)非常內(nèi)卷的原因之一，就是很多藥企在臨床前開發(fā)的階段并沒有披露研發(fā)項(xiàng)目，而等到進(jìn)入臨床階段以后才發(fā)現(xiàn)大量的藥企布局了相似的領(lǐng)域和相同的靶點(diǎn)。

恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等頭部企業(yè)進(jìn)行研發(fā)日的活動(dòng)是很有意義的，也是一把雙刃劍，好的地方在于可以讓一些對(duì)同靶點(diǎn)感興趣但進(jìn)度較晚、沒有明顯差異化創(chuàng)新的企業(yè)“知難而退”從而減少對(duì)臨床資源的浪費(fèi)、減少內(nèi)卷，不好的地方在于全面展示了自己的布局后可能會(huì)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手“定點(diǎn)爆破”，但總體上對(duì)于企業(yè)、對(duì)于投資人來說都是利大于弊的。

中國市場(chǎng)非常內(nèi)卷，國際化走到國際市場(chǎng)是不是就不會(huì)卷了？

截至目前國內(nèi)已經(jīng)上市了6個(gè)國產(chǎn)的PD-1單抗，歐美市場(chǎng)則是上市了4個(gè)PD-1單抗和3個(gè)PD-L1單抗，明年我們將會(huì)看到君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)三家國內(nèi)頭部biotech在FDA申報(bào)PD-1上市申請(qǐng)的結(jié)果，分別是鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌和肝癌適應(yīng)癥，另外康方生物也申報(bào)了鼻咽癌的上市申請(qǐng)，明年恒瑞醫(yī)藥的一線肝癌適應(yīng)癥將會(huì)向FDA提交上市申請(qǐng)——中國企業(yè)將會(huì)把這種內(nèi)卷帶到國際市場(chǎng)。

相比于數(shù)量上的壓力，布局國際市場(chǎng)更大的壓力來自隨時(shí)被對(duì)手顛覆帶來的恐懼，如恒瑞醫(yī)藥展示的一些比較有信心的靶點(diǎn)拿到美國市場(chǎng)做臨床，但是我們也在個(gè)別領(lǐng)域看到了其他海外藥企在研的更具潛力的產(chǎn)品，可能會(huì)導(dǎo)致恒瑞醫(yī)藥的產(chǎn)品花費(fèi)大量資金做完全球多中心III期臨床后卻面臨更優(yōu)秀產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，這在新藥研發(fā)中是不可完全避免的風(fēng)險(xiǎn)，也是此前國內(nèi)市場(chǎng)還未展現(xiàn)過的風(fēng)險(xiǎn)。

國際化不是把產(chǎn)品拿出去做臨床、在海外建團(tuán)隊(duì)就夠了，這點(diǎn)我們能意識(shí)到，相信國內(nèi)出海的創(chuàng)新藥企業(yè)也能意識(shí)到并做了一些準(zhǔn)備，對(duì)于投資人來說需要選擇踏實(shí)、可信賴的創(chuàng)新藥企業(yè)（團(tuán)隊(duì)），也需要經(jīng)常關(guān)注海外相關(guān)領(lǐng)域的最新研發(fā)進(jìn)展和技術(shù)突破。

恒瑞醫(yī)藥研發(fā)日中對(duì)于重新定義創(chuàng)新這個(gè)事情做了很多的描述，談幾點(diǎn)比較重要的內(nèi)容，也歡迎大家的補(bǔ)充。

（1）靶點(diǎn)前移，承擔(dān)更高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以解決未滿足的臨床需求

恒瑞醫(yī)藥目前有50多個(gè)創(chuàng)新產(chǎn)品在臨床開發(fā)，合計(jì)有240多個(gè)在研的臨床項(xiàng)目，另外有20多個(gè)即將進(jìn)入臨床階段的新項(xiàng)目。此前我曾經(jīng)花費(fèi)了兩天的時(shí)間把恒瑞醫(yī)藥近乎所有的在研管線全部梳理了一遍，已經(jīng)明顯感受到了靶點(diǎn)前移的趨勢(shì)，有的靶點(diǎn)甚至是海外還在進(jìn)行II期臨床或者剛剛開III期臨床，而恒瑞醫(yī)藥就已經(jīng)可以啟動(dòng)I期臨床，如果恒瑞醫(yī)藥可以進(jìn)一步的借助國內(nèi)臨床資源豐富的優(yōu)勢(shì)，可能同靶點(diǎn)藥物上市時(shí)間與海外的差距可以縮短到一兩年甚至同步上市。

更早期的靶點(diǎn)跟隨意味著更大的風(fēng)險(xiǎn)，恒瑞醫(yī)藥的管線中已經(jīng)有多個(gè)早期的分子停掉，目前國內(nèi)的很多藥企給投資人的感受是每個(gè)靶點(diǎn)都能成藥，但是實(shí)際的研發(fā)中可能新靶點(diǎn)會(huì)的成藥性會(huì)被證偽，也可能分子的設(shè)計(jì)與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有較大的差距，這也是創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)之路，恒瑞醫(yī)藥雖然沒有刻意的講這個(gè)事情，但他們應(yīng)該早就對(duì)此有深刻的認(rèn)識(shí)。

（2）全方位布局疾病領(lǐng)域，治療領(lǐng)域全面布局以形成互補(bǔ)

如圖所示恒瑞醫(yī)藥布局了九大領(lǐng)域，從研發(fā)管線梳理中我們可以看到，公司最核心的研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)該是腫瘤、自身免疫病、疼痛管理、代謝和心血管，不同的領(lǐng)域恒瑞醫(yī)藥有不同的布局。

在腫瘤領(lǐng)域恒瑞系統(tǒng)性、全方位的布局了肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等國內(nèi)外高發(fā)的大癌種，成?？?、成體系的布局是我們認(rèn)為在國內(nèi)市場(chǎng)的重要競(jìng)爭(zhēng)力的體現(xiàn)。同時(shí)恒瑞醫(yī)藥在腫瘤免疫領(lǐng)域全面布局，以及探索腫瘤疫苗領(lǐng)域，新冠疫情中爆火的mRNA技術(shù)實(shí)際上恒瑞早在疫情前就已經(jīng)進(jìn)行相關(guān)技術(shù)平臺(tái)的布局和探索以進(jìn)行腫瘤疫苗的開發(fā)。

在上一篇文章里我們介紹了國內(nèi)自免領(lǐng)域是與海外藥品市場(chǎng)存在巨大差距的領(lǐng)域（對(duì)比海外創(chuàng)新藥市場(chǎng)，國內(nèi)市場(chǎng)方向在哪里？），尤其是這個(gè)領(lǐng)域有大量的重磅大分子藥物，而我國的大分子藥物市場(chǎng)剛剛興起，并且由于大分子的定價(jià)普遍較高，主要在腫瘤等重癥領(lǐng)域應(yīng)用，市場(chǎng)教育的不足使得大分子自身免疫病新藥在其他領(lǐng)域的應(yīng)用還沒全面鋪開。恒瑞醫(yī)藥在自免領(lǐng)域有最完善的布局，IL-17A、JAK1等近年海外最具市場(chǎng)空間的靶點(diǎn)已經(jīng)進(jìn)入臨床后期。

哮喘和慢性肺可能是下一個(gè)類糖尿病的領(lǐng)域，慢病患者基數(shù)大且在我國的診療率非常低，針對(duì)哮喘的不同分型，恒瑞醫(yī)藥針對(duì)性的進(jìn)行不同靶點(diǎn)的開發(fā)，包括IL4/IL5/TSLP等以及后續(xù)還會(huì)繼續(xù)拓展，從而希望實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病領(lǐng)域全方位的管理。實(shí)際上此前我們也看到恒瑞研發(fā)了一些呼吸科吸入制劑的仿制藥，只是當(dāng)前戰(zhàn)略已經(jīng)是全面轉(zhuǎn)型創(chuàng)新，不再在仿制藥上做過多的投入。

中美哮喘發(fā)病率和診療率

中美COPD發(fā)病率和診療率

我們?cè)谏弦黄恼轮型瑯又v到了糖尿病領(lǐng)域國內(nèi)與海外用藥的差距，恒瑞醫(yī)藥對(duì)DPP-4、SGLT-2、GLP-1（包括雙激動(dòng)劑等）、胰島素等四大類型的抗糖尿病藥物做了全面布局，其中瑞格列汀和恒格列凈預(yù)計(jì)已經(jīng)臨近上市，另外公司進(jìn)行了大量的復(fù)方制劑的開發(fā)，差異化布局的同時(shí)也可以最大化當(dāng)前研發(fā)管線的價(jià)值。

（3）對(duì)國際化前所未有的重視

恒瑞醫(yī)藥目前有24項(xiàng)在研的海外研究、10項(xiàng)計(jì)劃中海外研究項(xiàng)目，目前已經(jīng)有7個(gè)國際多中心III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和12個(gè)海外在研I期項(xiàng)目，預(yù)計(jì)卡瑞利珠單抗+阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的適應(yīng)癥將在明年向FDA提交上市申請(qǐng)。

另外公司強(qiáng)調(diào)改變過去海外臨床研發(fā)借助CRO的模式，逐步建立自己的運(yùn)營和監(jiān)查團(tuán)隊(duì)，從而真正掌握對(duì)整體項(xiàng)目進(jìn)度的實(shí)際把控與主動(dòng)權(quán)。

再簡(jiǎn)單點(diǎn)說就是借助CRO的模式之下企業(yè)與PI的接觸是比較少的，尤其是在海外臨床資源不如國內(nèi)這么豐富的情況下，如果企業(yè)、項(xiàng)目不能得到PI的充分了解和認(rèn)可，臨床入組的速度可能就會(huì)比較慢，而目前全球新藥研發(fā)非常追求效率。

除了多年以前就建立的海外早期研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和團(tuán)隊(duì)外，目前海外的臨床研發(fā)團(tuán)隊(duì)也已經(jīng)超過百人，引入了多個(gè)頂尖人才作為歐洲、美國和澳大利亞臨床團(tuán)隊(duì)的領(lǐng)軍人物。

我們國內(nèi)的很多醫(yī)藥投資人對(duì)恒瑞醫(yī)藥寄予厚望，希望看到恒瑞醫(yī)藥成為中國版的輝瑞，但是飄總在研發(fā)日也謙遜的說到，“國內(nèi)哪有所謂的big phamra，恒瑞醫(yī)藥充其量還是山德士或者邁蘭，把恒瑞描繪為big pharma就是高抬了公司”，“公司現(xiàn)在轉(zhuǎn)型階段什么也不是，不是biotech、不是big pharma、不是仿制藥企業(yè)”。而張連山張總說到恒瑞現(xiàn)在更像是biotech。

恒瑞醫(yī)藥現(xiàn)在更像是biopharma與仿制藥企業(yè)的結(jié)合，一方面是仿制藥業(yè)務(wù)雖然還能貢獻(xiàn)一筆規(guī)模不小的現(xiàn)金流來支撐創(chuàng)新研發(fā)，但同時(shí)也對(duì)合并報(bào)表的業(yè)績(jī)帶來不小的短期壓力，但諾華原本的仿制藥業(yè)務(wù)部門山德士2020年收入接近百億美元，輝瑞剝離出去的非專利藥業(yè)務(wù)部門輝瑞普強(qiáng)收入超過百億美元。仿制藥業(yè)務(wù)并非毫無價(jià)值，尤其是對(duì)于當(dāng)前需要大筆投研發(fā)投入積累研發(fā)管線的國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)來說。

另一方面恒瑞醫(yī)藥研發(fā)管線布局的廣度遠(yuǎn)非國內(nèi)任何一個(gè)或幾個(gè)biotech所能可比的，這并不會(huì)因?yàn)槎唐诠蓛r(jià)的漲跌而發(fā)生改變。

對(duì)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)管線持續(xù)充實(shí)，在海外啟動(dòng)的7個(gè)注冊(cè)III期臨床和十幾個(gè)早期臨床都會(huì)占據(jù)大量的研發(fā)投入，上半年海外研發(fā)投入已經(jīng)占研發(fā)費(fèi)用總額的四分之一，而海外目前只有少量仿制藥收入；銷售團(tuán)隊(duì)改革大刀闊斧，尤其是在仿制藥全面加快集采進(jìn)度的背景下，調(diào)整原有仿制藥銷售團(tuán)隊(duì)的壓力更加凸顯。研發(fā)投入的高增長和銷售團(tuán)隊(duì)的變動(dòng)都會(huì)對(duì)短期的業(yè)績(jī)帶來一些擾動(dòng)。

對(duì)外，恒瑞醫(yī)藥兼收并蓄，license out的合作并不少，除了最早的PD-1的海外授權(quán)終止外，早在2018年恒瑞就將JAK1抑制劑授權(quán)給美國Arcutis公司、BTK抑制劑授權(quán)給美國TG公司；license in項(xiàng)目也是逐漸起勢(shì)，與瓔黎藥業(yè)合作引進(jìn)的PI3Kδ、與萬春醫(yī)藥合作引進(jìn)的普那布林以及與天廣實(shí)合作引進(jìn)的第三代CD20單抗等。

做創(chuàng)新藥研發(fā)是十年磨一劍的事情，恒瑞醫(yī)藥目前上市有8個(gè)創(chuàng)新藥品種，上半年貢獻(xiàn)了52億元的收入，是過去十年恒瑞醫(yī)藥第一步創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的兌現(xiàn)帶來的第二曲線。而短期的不利因素?cái)_動(dòng)過后，將是恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型第二階段新征程的展現(xiàn)，有挑戰(zhàn)，也有期待。