時(shí)隔49天，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN于2021年8月16日悄然將乳腺癌臨床實(shí)踐指南更新至2021年第6版。本次更新內(nèi)容不多，主要是根據(jù)KEYNOTE-522研究結(jié)果，新增了K藥在早期高危三陰乳腺癌中的應(yīng)用，讓我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下吧~

高風(fēng)險(xiǎn)三陰性乳腺癌新增推薦方案：術(shù)前帕博利珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇 → 術(shù)前帕博利珠單抗＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星或表柔比星 → 術(shù)后帕博利珠單抗。

新增腳注j：高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)包括II～I(xiàn)II期三陰性乳腺癌。術(shù)后帕博利珠單抗（2A類(lèi)證據(jù)）可個(gè)體化。

參考文獻(xiàn)：Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med, 2020;382(9):810-821

相關(guān)臨床試驗(yàn)：

2021年7月27日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Keytruda）用于治療高危、早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，聯(lián)合化療作為新輔助治療，然后繼續(xù)作為單藥作為手術(shù)后的輔助治療。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為KEYNOTE-522的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

在KEYNOTE-522試驗(yàn)中，所有入組的患者按 2:1 的比例隨機(jī)接受每 3 周 200 毫克的K藥（n = 784）或安慰劑（n = 390）。 所有患者都接受了 4 個(gè)周期的卡鉑+紫杉醇治療，以及 4 個(gè)周期的阿霉素或表柔比星+環(huán)磷酰胺。并且手術(shù)后治療組的患者繼續(xù)輔助K藥治療 9 個(gè)周期或直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不能耐受的毒性。無(wú)事件生存率（EFS）和病理完全緩解 (pCR) 是該研究的雙重主要終點(diǎn)。

中位隨訪(fǎng) 39.0 個(gè)月后，與化療/安慰劑方案相比，K藥方案將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 37%（HR，0.63；95% CI，0.48-0.82；P = .00031）。此外，與化療/安慰劑方案相比，K藥方案還將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 28%（HR，0.72；95% CI，0.51-1.02；P = .03214），但是這一區(qū)別尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著水平，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在 2019 年 ESMO 大會(huì)期間提交的第一次中期分析數(shù)據(jù)表明，在接受K藥治療方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）觀察到了 pCR，而在單獨(dú)接受化療的患者中為 51.2%（n = 201；P = .00055）。且無(wú)論 pCR 定義如何，都能從K藥免疫治療方案中獲益。

在 498 名 PD-L1 陽(yáng)性患者（定義為綜合陽(yáng)性評(píng)分 (CPS) 為 1 或更高）的亞組中，K藥研究組的 pCR 率為 68.9%，而安慰劑組為 54.9%，增加了 14 %（CI，5.3-23.1）；在 97 名 PD-L1 陰性（定義為 CPS 小于 1）的患者中，研究組和對(duì)照組的 pCR 率分別為 45.3% 和 30.3%，增加了 15%（CI，-3.3 -36.8 ）。3 年時(shí)，84.5% 接受K藥聯(lián)合化療的患者存活并且沒(méi)有發(fā)生 EFS 事件，而單獨(dú)接受化療的患者中有 76.8%。

圖片來(lái)源：八卦小和尚（感謝分享！~）

此外，在預(yù)先指定的 EFS 探索性亞組分析中，發(fā)現(xiàn)K藥治療方案獲得的益處與 PD-L1 的表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。在 973 名 PD-L1 陽(yáng)性患者中，K藥+化療與單獨(dú)化療相比，將 EFS 風(fēng)險(xiǎn)降低了 33%（HR，0.67；95% CI，0.49-0.92）。在 197 名 PD-L1 陰性患者中，K藥+化療與單獨(dú)化療相比，將 EFS 事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了 52%（HR，0.48；95% CI，0.28-0.85）。

在安全性方面，K藥組中觀察到≥3級(jí)與治療相關(guān)的AE（TRAE）發(fā)生率為5.7%（vs 1.9%）。最常見(jiàn)的 TRAE 包括關(guān)節(jié)痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙癢（4.2% vs 2.2%）。

術(shù)前：第1天K藥200毫克；第1、8、15天紫杉醇80毫克/m^2；第1天卡鉑AUC5-每21天一個(gè)周期x4個(gè)周期（周期1-4）

然后：第1天K藥200毫克；第1天阿霉素60毫克/m^2或阿柔霉素90毫克/m^2；第1天環(huán)磷酰胺600毫克/m^2-每21天一個(gè)周期x4個(gè)周期（周期5-8）

術(shù)后：第1天輔助帕博利珠單抗200毫克，每21天一個(gè)周期x9個(gè)周期

HER2陰性乳腺癌術(shù)前（新輔助）或（術(shù)后）輔助治療推薦方案修改：如果種系（又稱(chēng)胚系、生殖系、可遺傳）BRCA1和/或BRCA2突變，可以?shī)W拉帕利。

修改腳注g：對(duì)于種系BRCA1/2突變伴（1）三陰性乳腺癌和病理腫瘤分期≥T2期或病理淋巴結(jié)分期≥N1期（1類(lèi)證據(jù)）或（2）激素受體陽(yáng)性且HER2陰性且淋巴結(jié)陽(yáng)性≥4枚者，考慮輔助化療后加奧拉帕利輔助治療1年。對(duì)于種系BRCA1/2突變且激素受體陽(yáng)性且HER2陰性乳腺癌術(shù)前化療者，如果殘留病變且臨床和病理分期＋雌激素受體狀態(tài)和腫瘤分級(jí)（CPS＋EG）評(píng)分≥3分，考慮奧拉帕利輔助治療1年。術(shù)后奧拉帕利可與內(nèi)分泌治療同時(shí)用藥。

相關(guān)臨床試驗(yàn)：

在上一版（2021 V5）NCCN指南中，首次將奧拉帕利列入指南推薦。主要是根據(jù)2021 ASCO臨床腫瘤學(xué)會(huì)上發(fā)表的OlympiA 3期研究結(jié)果。

OlympiA 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共招募了 1836 例攜帶種系BRCA突變的HER2 陰性乳腺癌患者，他們以 1:1 的比例隨機(jī)接受每天兩次 300 mg 口服奧拉帕利（n = 921）為期 1 年或安慰劑治療（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治療，并完成手術(shù)和化療，無(wú)論是否接受放療。納入標(biāo)準(zhǔn)還要求患者具有疾病高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而那些先前接受過(guò) PARP 抑制劑治療的人沒(méi)有資格參加。

結(jié)果表明：在中位隨訪(fǎng) 2.5 年后，接受奧拉帕利治療的患者減少了 42% iDFS（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人員們還注意到奧拉帕利和安慰劑之間的 3 年 iDFS 率差異為 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分層HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；99.5% CI= 0.39-0.83；P <.0001），奧拉帕利和安慰劑的 3年DDFS率差異為 7.1%（95% CI=3.0%-11.1%；分層HR=0.57；99.5%=0.39-0.83；P <.0001）。

在中位隨訪(fǎng) 2.5 年時(shí)，接受奧拉帕尼與安慰劑的患者報(bào)告的死亡人數(shù)較少，兩個(gè)研究隊(duì)列之間的 OS 沒(méi)有顯著差異（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）；此外，兩組之間的 3 年 OS 率差異為 3.7%（95% CI=0.3%-7.1%）。

就安全性而言，奧拉帕利組報(bào)告的不良反應(yīng) (AE) 與先前報(bào)告的結(jié)果一致。此外，奧拉帕利沒(méi)有增加嚴(yán)重的 AE，包括住院或其他癌癥（如白血?。┑陌l(fā)生。

每28天的第1、8、15天靜脈注射多西他賽35mg/m2