因癌癥死亡的女性中，有高達(dá)20%的人患有肥胖癥。據(jù)調(diào)查，2/3的美國人超重或者肥胖，而且體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加已經(jīng)成為絕經(jīng)后的女性罹患乳腺癌的最重要的風(fēng)險因素。而且，不管是否絕經(jīng)，BMI>30kg/m2的乳腺癌患者的預(yù)后都比BMI正常的乳腺癌患者預(yù)后差。和非肥胖女性相比，肥胖女性在診斷出乳腺癌時，腫瘤通常比較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險高，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)癌癥的風(fēng)險也高。

肥胖和惡性腫瘤之間的確切關(guān)聯(lián)促使研究人員對其中的基本機(jī)制進(jìn)行了研究。多個研究的證據(jù)表明，肥胖通過局部衍生的和全身的可溶性因子和炎癥促進(jìn)了腫瘤的惡化。然而，在最近一期的《科學(xué)?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志中，來自韓國的科學(xué)家Seo等研究人員發(fā)表文章稱，肥胖是通過改變?nèi)榉康闹窘M織的生物力學(xué)微環(huán)境，來促使乳腺癌惡化和轉(zhuǎn)移的發(fā)生的。雖然這個新觀點(diǎn)使肥胖導(dǎo)致腫瘤生長和惡化的觀點(diǎn)更加復(fù)雜化，但是這一研究結(jié)果仍然有助于整合現(xiàn)存的肥胖和惡性腫瘤之間聯(lián)系的多種機(jī)理，從而為臨床治療癌癥提供治療依據(jù)。

細(xì)胞外基質(zhì)是結(jié)締組織的動態(tài)支架，被稱為基座，其組成成分和生物力學(xué)參數(shù)的改變可以反映出相鄰組織的生理狀態(tài)的改變。在癌癥或傷口愈合等病理狀態(tài)下，機(jī)體的基座微環(huán)境發(fā)生改變，并通過重塑纖維或結(jié)締組織形成黏連組織。

上述這些改變影響了細(xì)胞外基質(zhì)的性能，并對相鄰的腫瘤產(chǎn)生了持續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。纖維結(jié)締組織增生是由組織內(nèi)部或外來的纖維原細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，從而使纖維膠原和纖連蛋白沉積于周圍的基座中。纖維結(jié)締組織增生與多種腫瘤預(yù)后差相關(guān)，還會促進(jìn)局部惡性腫瘤的產(chǎn)生和腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Seo等科學(xué)家研究證明，肥胖會導(dǎo)致纖維結(jié)締組織增生，這和肥胖導(dǎo)致乳房脂肪組織的胞外環(huán)境改變的機(jī)制相類似，都導(dǎo)致了有利于腫瘤進(jìn)展的環(huán)境的產(chǎn)生。

導(dǎo)致纖維結(jié)締組織增生的第一個關(guān)鍵步驟是成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞。Seo及其同事的研究表明，在肥胖的患者中，使組織原本的脂肪干細(xì)胞而不是成纖維細(xì)胞表達(dá)平滑肌肌動蛋白，脂肪干細(xì)胞會分化成下游的成肌纖維細(xì)胞系。在遺傳性和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，脂肪干細(xì)胞衍生的成肌纖維細(xì)胞會使纖連蛋白和I型膠原沉積于細(xì)胞外基質(zhì)中。

二次諧波非線性顯微成像技術(shù)顯示，在上述兩種肥胖小鼠中，沉積的細(xì)胞間質(zhì)膠原量和乳房脂肪組織成線性關(guān)系，導(dǎo)致更加剛性的細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和纖維結(jié)締組織增生。沉積在細(xì)胞外基質(zhì)的纖連蛋白還會發(fā)生構(gòu)象的變化，例如會有一些部分未折疊的纖連蛋白纖維存在。這些蛋白的變化導(dǎo)致沉積在細(xì)胞外基質(zhì)的脂肪干細(xì)胞的硬度增強(qiáng)，從而致使乳腺的生物力學(xué)微環(huán)境改變。

在多種器官中，轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）會促使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，導(dǎo)致組織纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)的收縮。Seo等人的研究表明，肥胖患者的乳房組織中的脂肪干細(xì)胞分化為成肌纖維細(xì)胞是不依賴于TGF-β的。通過小鼠乳房組織的基質(zhì)去細(xì)胞化研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)的物理性質(zhì)使之具有直接的、TGF-β非依賴的機(jī)制來促進(jìn)乳腺中成肌纖維細(xì)胞的形成。雖然，研究人員已證明，成肌纖維細(xì)胞的形成不依賴于TGF-β，但是成肌纖維細(xì)胞的沉積導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)剛性增強(qiáng)的機(jī)制尚不清楚。不管怎么說，這項新的研究成果顯示，細(xì)胞外基質(zhì)的變化過程可能會成為治療肥胖型的乳腺癌患者的靶向目標(biāo)。

相當(dāng)多的證據(jù)表明，提高組織的剛度可以使細(xì)胞外基質(zhì)和癌細(xì)胞之間產(chǎn)生互惠的信號回路，從而促進(jìn)腫瘤惡化。病理性的組織剛度會增強(qiáng)非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖能力，還會增強(qiáng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的侵略性。通過運(yùn)用去細(xì)胞化的細(xì)胞外基質(zhì)模型，Seo等人發(fā)現(xiàn)，在體外，改變生物力學(xué)的微環(huán)境會促使發(fā)生癌變前的乳腺細(xì)胞MCF10AT細(xì)胞的增生和無序生長。纖連蛋白通過結(jié)合到兩個重要的整合素蛋白上，可以使細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞之間產(chǎn)生信號交流。

研究人員通過使用整合素蛋白α5β1和αvβ3的抗體，切斷了細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞之間的信號交流，但并未改變細(xì)胞的增殖特性，從而說明細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)剛度的異常應(yīng)答表現(xiàn)和整合素信號通路無關(guān)。綜上所述，肥胖患者的乳房組織微環(huán)境會刺激乳房中癌前病灶的生長，其機(jī)制是機(jī)械應(yīng)力的傳導(dǎo)——將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號或電信號，而不是通過細(xì)胞外基質(zhì)組分特殊的構(gòu)象變化來傳導(dǎo)的。

Seo等人在文章中指出，去細(xì)胞化的細(xì)胞外基質(zhì)改變了癌細(xì)胞的生長特性，提示肥胖的微環(huán)境不止影響癌變前的表皮細(xì)胞，還會影響惡性腫瘤細(xì)胞。這一結(jié)果或許可以解釋肥胖是如何在癌癥形成和惡化的不同階段產(chǎn)生影響的。

為了確定細(xì)胞外基質(zhì)沉積物中與肥胖相關(guān)的改變是否具有臨床意義，Seo等人研究了人乳腺癌腫瘤中BMI和纖維結(jié)締組織形成之間的關(guān)系。研究表明，肥胖的女性乳腺癌患者的腫瘤組織樣本中表達(dá)的平滑肌肌動蛋白和纖連蛋白的量比瘦弱的女性患者的腫瘤組織中表達(dá)的量多。

人的腫瘤組織也表現(xiàn)出膠原纖維厚度的增加和膠原纖維排列，提示在肥胖小鼠的脂肪組織中出現(xiàn)的生物力學(xué)的改變同樣出現(xiàn)在人乳腺腫瘤中。雖然研究的組織樣本量比較小，但是研究結(jié)果顯示，腫瘤形成時的肥胖微環(huán)境會表現(xiàn)出炎癥和纖維結(jié)締組織的增多，且和腫瘤的亞型無關(guān)。但是仍需要更多的研究來證明上述結(jié)論。

肥胖乳房的生物力學(xué)的微環(huán)境是如何促進(jìn)腫瘤形成的呢？一種可能是通過改變YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的信號通路實(shí)現(xiàn)的，周圍細(xì)胞外基質(zhì)和組織結(jié)構(gòu)的細(xì)胞黏附和機(jī)械信號的改變會激活YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄因子，促使該轉(zhuǎn)錄因子入核產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。在腫瘤形成過程中，YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄因子的異常激活，會促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的生長增殖，并促進(jìn)腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移。Seo等人在去細(xì)胞化的細(xì)胞外基質(zhì)和肥胖婦女的乳腺腫瘤組織培養(yǎng)的MDA-MB-231細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄因子的增加。

上述研究結(jié)果表明，肥胖的組織生物力學(xué)微環(huán)境改變會通過激活YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄因子來促使腫瘤惡化。細(xì)胞外基質(zhì)沉積物的改變會影響表皮形態(tài)的形成，影響生長因子和細(xì)胞因子信號通路，還會影響干細(xì)胞的分化。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的脂肪干細(xì)胞可以在沒有發(fā)生細(xì)胞直接接觸的情況下，促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移，該結(jié)果提示可溶性的生長因子（例如基座衍生的生長因子1α）可能也起到了作用。事實(shí)上，促使乳腺癌發(fā)生和惡化的機(jī)制可能非常復(fù)雜。

體重的增加又是如何促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的改變的呢？一種可能性是脂肪組織中低氧環(huán)境的形成，另一種可能性是炎性巨噬細(xì)胞的募集，這往往出現(xiàn)在纖維化的過程中。目前，上述兩種情況出現(xiàn)的先后順序尚不清楚，研究清楚兩種情況的先后順序和兩者間的關(guān)系會為肥胖的治療提供重要線索和依據(jù)。

想要區(qū)分生物力學(xué)的微環(huán)境、細(xì)胞外基質(zhì)的改變、炎性細(xì)胞間的相互作用對于腫瘤惡化的作用和影響程度是非常困難的。是肥胖微環(huán)境的脂肪干細(xì)胞促進(jìn)了纖維化腫瘤的生長嗎？肥胖微環(huán)境激活的炎性細(xì)胞是如何影響惡性或其他性質(zhì)的腫瘤和肥胖之間的關(guān)系的？

研究人員設(shè)計試驗研究了個體細(xì)胞類型對細(xì)胞外基質(zhì)的改變作用，這些研究對于人們理解肥胖如何增強(qiáng)腫瘤纖維結(jié)締組織的增生是非常有必要的，特別是對于理解纖維結(jié)締組織增生在腫瘤中的起源和肥胖之間的聯(lián)系非常重要，這有利于更加全面地評估癌癥治療方案的選擇。

隨著肥胖率的增高，與肥胖相關(guān)的乳腺癌發(fā)生率很有可能也會增加。不幸的是，目前針對肥胖的乳腺癌女性患者特異性的治療方案是非常有限的。絕經(jīng)后的女性，雌激素主要由經(jīng)芳香化酶激活的脂肪組織產(chǎn)生。以此推測，芳香化酶抑制劑或許可以特異性地治療雌激素受體陽性的肥胖的乳腺癌女性患者。然而，多項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后肥胖乳腺癌女性患者的效果和他莫昔芬類似，或比他莫昔芬的療效差，表現(xiàn)為患者潛在的癌癥復(fù)發(fā)的增加。除了雌激素增加之外，肥胖女性的循環(huán)胰島素水平也增加。

目前用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍或許可以用于癌癥的輔助治療。糖尿病女性患者服用二甲雙胍后，罹患乳腺癌的風(fēng)險有所降低，患糖尿病和乳腺癌的患者添加二甲雙胍聯(lián)合治療后，腫瘤對藥物的應(yīng)答率增加。二甲雙胍治療肥胖乳腺癌女性患者的臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。

對于診斷為乳腺癌的肥胖女性而言，降低體重是治療后的主要臨床推薦之一。然而，關(guān)于減重如何降低乳腺癌風(fēng)險目前知之甚少。Seo等人研究了通過卡路里控制療法控制體重對肥胖小鼠會產(chǎn)生什么影響。結(jié)果顯示，體重降低組的小鼠的乳腺里的平滑肌肌動蛋白衍生的成肌纖維細(xì)胞數(shù)量減少了。

體重減少調(diào)控著脂肪干細(xì)胞的生物學(xué)改變，但是它對細(xì)胞外基質(zhì)的影響目前尚不清楚。纖連蛋白的濃度并未發(fā)生顯著性變化。人們不清楚，肥胖誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑是否可持續(xù)，也不清楚體重減少引起的細(xì)胞外基質(zhì)重塑是否需要長期的作用才能發(fā)生。近期，一項針對絕經(jīng)女性的大型隊列研究表明，短期的、選擇性的減重不會改變?nèi)橄侔┑幕疾★L(fēng)險。

雖然，許多關(guān)于減重對于乳腺癌生存率的影響的研究正在進(jìn)行，但是，幾乎沒有研究在患者進(jìn)行飲食干預(yù)后，檢測生物標(biāo)記物來了解生活方式的改變對乳腺癌影響的機(jī)理。弄清楚減重如何改變細(xì)胞外基質(zhì)和乳腺癌風(fēng)險，對于患者的護(hù)理是非常重要的。因為目前針對肥胖的乳腺癌患者的療法非常缺乏，減重是推薦給乳腺癌患者幸存者的建議之一。后續(xù)需要進(jìn)一步研究，以確定飲食控制或鍛煉是否能有效改善由于肥胖引起的細(xì)胞外基質(zhì)的變化。