KRAS是癌癥中常見的突變基因之一，是RAS/MAPK信號級聯(lián)的關鍵中介，促進細胞生長和增殖。腺癌是NSCLC最常見的亞型，KRAS G12C突變可見于約14%的肺腺癌，吸煙者的KRAS突變率高于20%，但目前還沒有針對KRAS的靶向藥物上市。Adagrasib是一種KRAS G12C的有效共價抑制劑，它不可逆地、選擇性地與KRAS G12C非活性GDP形式結合，將其鎖定在非活性狀態(tài)，Adagrasib的PK性經過優(yōu)化，細胞內的IC50約為5nM，有口服生物利用度、較長的半衰期（~24小時）和廣泛的組織分布等優(yōu)勢。KRAS G12C常常伴有共突變，其中最常見的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突變的患者大多為“冷”腫瘤，對免疫檢查點抑制劑無響應，是治療的難點之一。KRYSTAL-1研究旨在研究Adagrasib治療KRAS G12C突變NSCLC（腺癌）的療效和安全性。

KRYSTAL-1研究包括1期的爬坡試驗、1B期的劑量拓展和組合療法試驗，以及2期的單藥治療試驗。入組標準包括不可切除或轉移性KRAS G12C突變實體瘤、PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療或化療后進展的NSCLC、已治療和/或疾病穩(wěn)定的腦轉移。本次報道的是截至2020年8月30日，Adagrasib 600mg BID治療的經治NSCLC數(shù)據(jù)，包括1/1B期試驗（n=18，中位隨訪時間9.6個月）以及2期試驗（n=61，中位隨訪時間為3.6個月）的患者。1/1B期的主要研究終點為安全性、最大耐受劑量、PK和確定2期臨床研究推薦劑量（RP2D），2期的主要研究終點為ORR，次要終點為安全性。探索性分析包括疾病進展（PD）生物標記物、基因集富集分析和免疫轉錄本分析。

截至2020年8月30日，1/1B期和2期研究共79例患者接受了Adagrasib 600mg BID治療?；颊逧COG PS評分主要為1分（78%），95%的患者為既往/現(xiàn)時吸煙者，92%的患者既往接受過PD-1/L1治療。

1/1B期和2期研究51例療效可評價的患者中，ORR為45%，疾病控制率（DCR）為96%。絕大多數(shù)患者的腫瘤體積較基線時縮小。

此外，KRAS突變患者常伴有共突變，亞組分析發(fā)現(xiàn)，經過Adagrasib的治療，64%的STK11共突變患者實現(xiàn)客觀緩解，遠高于無STK11共突變的患者；TP53共突變患者的ORR較野生型患者提高了10%（48% vs 38%）；但對于KEAP1共突變患者，ORR較KEAP1野生型患者未出現(xiàn)較大提升。

對治療前和治療后的NSCLC活檢（n=3）進行初步生物標志物分析發(fā)現(xiàn)，治療后患者E2F、mTOR通路下調，以及KRAS/MAPK通路基因DUSP6和SPRY4下調。

STK11共突變患者在治療前，免疫轉錄本的低表達提示了他們屬于免疫“冷”表型，Adagrasib治療后，3例患者中有2例發(fā)現(xiàn)免疫轉錄物和IFN信號的激活（如CD4和CD8）增加，表明Adagrasib可能招募T細胞進入腫瘤，并可能逆轉STK11介導的免疫抑制。

所有隊列患者（n=110）納入安全性分析，85%的患者發(fā)生了治療相關不良事件（TRAE），主要的TRAE包括：惡心（54%）、腹瀉（48%）、嘔吐（34%）、疲勞（28%）、谷丙轉氨酶升高（23%）。30%的患者發(fā)生了3~4級TRAE，2例患者（2%）發(fā)生了5級TRAE，包括1例肺炎復發(fā)和1例心衰。4.5%的患者因TRAE停藥。

Adagrasib是一種靶向KRAS G12C的選擇性共價抑制劑，具有較長的半衰期且耐受性好，可以對攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者提供持久的反應，ORR為45%，DCR高達96%。KRAS G12C和STK11共突變患者的ORR較高，達到64%。Adagrasib治療后的初步生物標志物分析表明，STK11共突變患者的KRAS/MAPK通路基因下調，免疫轉錄本增加。KRYSTAL-1研究的新隊列正探索Adagrasib一線單藥治療KRAS G12C和STK11共突變NSCLC患者的療效和安全性，值得期待。

KRAS抑制劑機制研究的一個重要意義就在于可以更合理的與其他小分子抑制劑進行組合療法。我們已經知道了一些KRAS的上下游通路，包括上游的RTKs，例如EGFR、HER2、FGFR或下游的MAPK/MEK信號通路或PI3K/AKT的交叉效應，目前，已經有大量的臨床數(shù)據(jù)支持調控這些信號通路的小分子抑制劑與KRAS抑制劑具有協(xié)同作用。Adagrasib目前安全的治療劑量在血液中的濃度高于療效需要的劑量，并且在這樣的劑量之下，可以觀察到相應信號通路的下調。所以，KRAS抑制劑與其他小分子抑制劑聯(lián)合在毒性上可耐受，在藥代動力學上有所重合，這提示KRAS抑制劑與其他小分子抑制劑的聯(lián)合療法可行，且不影響KRAS抑制劑的療效。不僅如此，還可以通過患者接受KRAS G12C抑制劑治療后的生物標志物分析，來更合理的選擇組合療法。

在另一個KRAS G12C抑制劑AMG 510的臨床前研究中已經看到，其與PD-1抑制劑聯(lián)合治療可以帶來獲益。在Adagrasib的試驗中同樣看到，免疫“冷”腫瘤變成了“熱”腫瘤，這告訴我們，KRAS G12C抑制劑與免疫療法組合可能會有更好的效果。

未來，還需要等待3期臨床研究在更大規(guī)模的人群中進一步驗證KRAS G12C抑制劑最佳的治療地位，早期臨床數(shù)據(jù)支持其與小分子抑制劑以及免疫療法的聯(lián)合治療，未來可能為更多NSCLC患者帶來獲益，有望成為革命性的治療進步。