2022年美國臨床腫瘤學(xué)會年會(2022 ASCO)報告摘要正式發(fā)布，Mirati Therapeutics也在官網(wǎng)發(fā)布了KRAS G12C抑制劑Adagrasib (MRTX849)在NSCLC隊列注冊數(shù)據(jù)（registration-enabling）更新結(jié)果?；贙RYSTAL-1研究，Adagrasib (MRTX849)已先后向FDA、EMA提交KRAS G12C突變NSCLC適應(yīng)癥的上市申請，目前正處于審評階段。

一直以來，Adagrasib(MRTX849)和sotorasib（AMG 510）兩款藥物的開發(fā)動態(tài)備受關(guān)注，且開發(fā)速度相近，時常被放在一起對比分析。隨著KRYSTAL-1研究中NSCLC隊列數(shù)據(jù)的更新，這兩款藥物在KRAS G12C突變NSCLC領(lǐng)域的治療潛力也在不斷明朗。

在此，我們基于Adagrasib(MRTX849)的2022 ASCO數(shù)據(jù)和sotorasib（AMG 510）的2022 AACR數(shù)據(jù)，做簡單分析。當(dāng)然，由于并不是頭對頭的臨床研究，本文也不是標(biāo)準(zhǔn)意義上的優(yōu)劣分析，僅供參考。

患者基線特征和試驗設(shè)計

在有效性數(shù)據(jù)分析前，我們首先再次回顧一下兩個藥物相應(yīng)試驗的患者基線特征，以明晰患者健康狀況和先前治療對有效性的可能影響。

Sotorasib公布在AACR的數(shù)據(jù)顯示，CodeBreaK 100研究納入的174例患者中位年齡64.1歲，女性占比52.3%。多數(shù)患者存在吸煙史（81.6%）和疾病轉(zhuǎn)移，90%以上的患者接受過鉑類化療和PD-1/L1免疫治療，82.8%的患者同時接受過以上兩種治療，中位治療線級為2。

來源：2022 AACR

Adagrasib在2022 ASCO公布的摘要數(shù)據(jù)顯示，KRYSTAL-1肺癌隊列納入的116例KRAS G12C 突變NSCLC 患者中位年齡64歲，65% 為女性。98.3% 的患者接受過免疫治療和化療，中位治療線級為 2 。可以看出，總的來說兩項研究的患者基線基本相似，中位年齡相同。單純從目前數(shù)字來看，KRYSTAL-1研究更多的患者同時接受了化療和免疫療法，但先前治療的中位線級兩個研究相同。

在研究設(shè)計上，Sotorasib采用每日一次（960mg）給藥方案，主要終點ORR由盲態(tài)獨立中心依據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)判定，對OS的中位隨訪時間已經(jīng)達(dá)到24.9個月。

來源：2022 AACR

Adagrasib的給藥方案是每天兩次（600mg，BID），主要終點和排定標(biāo)準(zhǔn)Sotorasib相同。

來源：Mirati Therapeutics

有效性數(shù)據(jù)

有效性數(shù)據(jù)方面，sotorasib在2022 AACR公布的2年隨訪數(shù)據(jù)顯示，隨著患者評估人群的擴大，ORR達(dá)到了40.7%，這一數(shù)字高于去年ASCO（37.1%，124例患者）會議和FDA的批準(zhǔn)數(shù)據(jù)（36%，124例患者）。疾病控制率（DCR）和中位無進展生存期（mPFS）分別為83.7%和6.3月。中位響應(yīng)持續(xù)時間為12.3個月，50.6%的響應(yīng)患者在接受治療1年時響應(yīng)仍在持續(xù)。

來源：2022 AACR

總生存期方面，sotorasib的mOS為12.5個月，2年OS率為32.5%。

來源：2022 AACR

而adagrasib的最新數(shù)據(jù)顯示，ORR（BICR）為42.9%（48/112），疾病控制率為79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治療。中位 DOR 為8.5 個月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 為 6.5 個月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 為 12.6 個月（95% CI 9.2–NE）。

目前來說，Adagrasib早期顯示的高ORR和DCR率并未轉(zhuǎn)化為優(yōu)勢的生存數(shù)據(jù)。盡管adagrasib的ORR依舊略高于sotorasib（42.9% vs 40.7%）,但應(yīng)該已經(jīng)不存在顯著差異，何況sotorasib的DCR超越了adagrasib。其實，ORR和DCR任何一個單獨數(shù)據(jù)并不能代表療效優(yōu)劣，對此應(yīng)保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

在mPFS和mOS上，sotorasib和adagrasib目前來說也是不分伯仲。Sotorasib的mPFS為6.3月，對應(yīng)的adagrasib為6.5個月。金標(biāo)準(zhǔn)mOS上，Sotorasib為12.5個月，adagrasib為12.6個月，幾乎相等。

安全性

在安全性方面，隨著接受治療的患者人數(shù)增加，更能準(zhǔn)確的反映藥物耐受情況。Sotorasib在2021 ASCO和2022 AACR更新的兩次數(shù)據(jù)中顯示相似的結(jié)果，所有不良事件發(fā)生比例約為70%左右，3級及以上不良事件的發(fā)生率約為20%左右。

來源：2021 ASCO

來源：2022 AACR

Adagrasib在此次公布116例患者的安全性數(shù)據(jù)顯示，所有治療相關(guān) AE (TRAE) 的發(fā)生率為97.4%，≥3級TRAE為45.7%，2例5級TRAE和8 (6.9%)例患者因TRAE 停藥。總的來說，adagrasib的安全性與此前公布的數(shù)據(jù)相似，只不過嚴(yán)重不良事件的發(fā)生比例有所增加（45.7%vs 21%）。相對于sotorasib而言，在療效相似的情況下，卻丟失了安全性優(yōu)勢。

當(dāng)然，adagrasib依舊可以與sotorasib相媲美，而且這也不會是adagrasib的最終數(shù)據(jù)。Mirati 和 Amgen 都在對各自的KRAS G12C藥物進行更大規(guī)模的Ⅲ期確證性臨床研究，安進預(yù)計將在今年第三季度公布研究結(jié)果，如果獲得陽性結(jié)果，sotorasib有望從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆鷾?zhǔn)。Sotorasib完全批準(zhǔn)之后，可能會使監(jiān)管政策再次變化，尚不能確定PD-1的故事是否會在KRAS身上繼續(xù)演繹，但Mirati的新挑戰(zhàn)已經(jīng)來臨。

Sotorasib首年上市，銷售額為9000萬美元，adagrasib的境況或許可以預(yù)見。這種表現(xiàn)又率先體現(xiàn)在Mirati公司股價上：5月27日盤前交易階段大跌30.72%。有消息指出，adagrasib目前的有效性數(shù)據(jù)已經(jīng)處在Jefferies 分析師的最低預(yù)期。如今，伴隨著安全性擔(dān)憂，這種顧慮會進一步延伸至adagrasib的聯(lián)合用藥研究。

小 結(jié)

總的來說，MRTX849和AMG510在KRAS G12C突變肺癌領(lǐng)域的PK已經(jīng)有了階段性結(jié)果，但還不是最終結(jié)局，包括兩種藥物在結(jié)腸癌、胰腺癌等其他疾病或亞組以及聯(lián)合治療領(lǐng)域，MRTX849和AMG510的競逐仍將繼續(xù)。