【原】中度低溫和左西孟旦聯(lián)合治療對(duì)窒息性心臟驟停大鼠的心功能改善和存活的具有協(xié)同作用

急診醫(yī)學(xué)資訊 2020-10-21

展開全文

背景

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究了左西孟旦與中度低溫療法（MTH）聯(lián)合使用是否對(duì)窒息性心臟驟停大鼠的心功能發(fā)揮協(xié)同作用并改善其預(yù)后。

方法和結(jié)果

在9.5分鐘的窒息法導(dǎo)致心臟驟停和心肺復(fù)蘇后，將48只獲得自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）的大鼠，平均分為4組，包括常溫組（NT）、中度低溫組（HT）、常溫-左西孟旦（NT-Levo）和中度低溫-左西孟旦組（HT-Levo）。正常體溫的目標(biāo)溫度為37°C，而中度低溫的目標(biāo)溫度為32°C，這兩個(gè)溫度都必須在ROSC后維持4h。左西孟旦在ROSC后以10μg/ kg劑量給藥，然后以每分鐘0.1μg/kg輸注4h。HT-Levo組與NT組相比，左心室收縮功能和心輸出量顯著增加，而心率和全身血管阻力顯著下降。此外，HT-Levo組白胞介素1β在ROSC后4h和NO的產(chǎn)生在ROSC后1至4h之間皆明顯降低。HT-Levo組與NT組相比，ROSC后72h生存率和神經(jīng)功能恢復(fù)也明顯更好（生存率，分別為100％和50％，X2檢驗(yàn)，P=0.006，圖1和圖5）。

結(jié)論

與正常體溫相比，MTH和左西孟旦聯(lián)合治療可以持續(xù)改善心臟驟停后心肌功能障礙，并減少促炎分子的釋放，從而改善生存率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。這些發(fā)現(xiàn)表明中度低溫治療與左西孟旦之間具有協(xié)同作用。

討論

這項(xiàng)研究表明，MTH和左西孟旦聯(lián)合治療可改善CA后心肌功能障礙，從而改善生存率（圖1）和神經(jīng)功能（圖2）。此外，HT-Levo組較低的IL-1β濃度和NO生成減少表明，聯(lián)合治療可減輕CA和CPR后的炎癥反應(yīng)，也有助于改善預(yù)后。

圖1. 隨機(jī)分組的Kaplan-Meier生存曲線

圖2.神經(jīng)功能評(píng)分

1.改善CA后心肌功能障礙和生存

窒息是成人CA主要原因之一。與室顫誘發(fā)的CA相比，窒息性CA會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的心肌功能障礙和更短的存活時(shí)間。左西孟旦可增加心肌收縮力，不會(huì)使CA后細(xì)胞內(nèi)的鈣超載更惡化。與NT組相比，NT-Levo和HT-Levo組的LV dP/dt40（左心室壓力為40 mmHg時(shí)的dP/dt）顯著增加。因此，在HT–Levo組中觀察到的左室收縮功能增強(qiáng)可能主要是由左西孟旦輸注的原因。此外，與NT組相比，HT和HT-Levo組的HR明顯降低。在先前的研究中，左西孟旦被證明可增加心率。因此，HT-Levo組的心動(dòng)過緩主要由MTH引起。兩者合計(jì)，左西孟旦對(duì)左心室收縮功能增強(qiáng)和MTH引起的心動(dòng)過緩的總和可能比單獨(dú)使用MTH或左西孟旦引起的HT-Levo組的CO升高更為明顯。至于全身血管阻力（SVR），HT-Levo組觀察到，MTH誘導(dǎo)的血管收縮和左西孟旦誘導(dǎo)的血管舒張兩者共同作用下最后趨向于血管舒張，與NT組相比顯示SVR明顯降低（圖3）。此外，HT-Levo組左室舒張壓和CVP與NT組無顯著差異。由于外周血管收縮，MTH有望增加靜脈回流，這可能會(huì)增加左心室舒張末期壓力和CVP。左心室舒張壓和CVP值不變可能是左西孟旦誘導(dǎo)的靜脈側(cè)血管舒張引起的。綜上所述，在HT-Levo組中觀察到的這種有益作用凸顯了MTH和左西孟旦聯(lián)合治療對(duì)CA后心肌功能障礙和血液動(dòng)力學(xué)的協(xié)同作用。

圖3.血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

2.減少CA后腦損傷：

CA后腦損傷的特征是腦微循環(huán)受損和腦血流受損。因此，在HT– Levo組中觀察到的CA后加速恢復(fù)的心肌功能障礙可能有助于改善神經(jīng)功能。此外，左西孟旦可能會(huì)激活大腦大動(dòng)脈和微血管中都存在的KATP通道來誘導(dǎo)腦血管舒張。Kelm等人指出，左西孟旦可以在窒息性CA大鼠模型中恢復(fù)CA后腦灌注不足。而且，與正常體溫相比，Gong等提示，MTH可以維持大鼠大腦皮層微循環(huán)，并降低心肺復(fù)蘇后腦氧提取率。因此，MTH和左西孟旦可能協(xié)同改善腦能量穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致HT-Levo組的神經(jīng)功能改善。在大腦組織學(xué)分析中，在HT-Levo組中神經(jīng)元受到損害的趨勢(shì)有所減少（圖4）。

圖4.大腦的組織學(xué)研究

3.CA后炎癥反應(yīng)減少：

炎癥反應(yīng)減少也可能有助于改善血流動(dòng)力學(xué)，存活率和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。經(jīng)過一段時(shí)間的缺血再灌注后，繼而發(fā)生炎癥反應(yīng)，并大量釋放促炎細(xì)胞因子，這可能通過巨噬細(xì)胞的吞噬作用，有毒產(chǎn)物的釋放以及持續(xù)激活免疫反應(yīng)而導(dǎo)致嚴(yán)重傷害。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和一些臨床研究表明，MTH可以抑制局部缺血引起的炎癥反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子的釋放。左西孟旦還具有抗炎作用。在大鼠中腦動(dòng)脈阻塞模型中，左西孟旦減輕了再灌注后腦水腫，炎癥反應(yīng)和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)。腦部炎癥主要是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活引起的，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生各種促炎和神經(jīng)毒性因子，例如NO。在我們的研究中通過測(cè)量亞硝酸鹽的總濃度來評(píng)估NO的產(chǎn)生。MTH可以減少NO的產(chǎn)生。左西孟旦還可以減少亞硝化應(yīng)激標(biāo)志物?？傊琀T–Levo組的IL-1β濃度降低和NO生成降低都強(qiáng)調(diào)了MTH和左西孟旦聯(lián)合治療的協(xié)同有益作用。

4.研究局限性：

首先，當(dāng)前指南建議CA后患者的目標(biāo)溫度為32°C至36°C。我們選擇32°C作為目標(biāo)溫度，希望最大程度地提高M(jìn)TH的潛在效益。但是，尚不清楚HT-Levo組中的治療效果是否可以推廣到其他目標(biāo)溫度。其次，樣本量的計(jì)算是基于NT和HT–Levo組之間的比較，重點(diǎn)是研究MTH和左西孟旦的協(xié)同作用。當(dāng)前研究中的動(dòng)物數(shù)量可能不足以檢測(cè)HT或NT-Levo組中單一治療的效果。最后，我們的研究是使用沒有任何已知合并癥的健康動(dòng)物進(jìn)行的，尚不清楚諸如心力衰竭等潛在疾病對(duì)左西孟旦治療反應(yīng)的影響。需要對(duì)疾病模型進(jìn)行進(jìn)一步研究以闡明此問題。

-THE END-

編譯：張旻海

來源：Wang Chih-Hung,Chang Wei-Tien,Tsai Min-Shan et al. Synergistic Effects of Moderate Therapeutic Hypothermia and Levosimendan on Cardiac Function and Survival After Asphyxia-Induced Cardiac Arrest in Rats.[J] J Am Heart Assoc, 2020, 9: e016139.