左西孟旦（Levosimendan）是一種新開(kāi)發(fā)的強(qiáng)心類藥物，屬于鈣離子增敏劑，有別于傳統(tǒng)的強(qiáng)心藥如地高辛類藥物、β₁受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑（PDE III抑制劑，米力農(nóng)）等的作用機(jī)制，本文將探討為什么使用左西孟旦、什么類型的患者可以使用，以及如何使用左西孟旦。

我們先看幾個(gè)病例

CASE 1：2012年《American Journal of Emergency Medicine》60歲男性因心前區(qū)疼痛伴左側(cè)腹疼痛6小時(shí)就診?；颊?天前行前列腺穿刺活檢，既往病史包括患有糖尿病、腎結(jié)石、慢性胰腺炎。入院時(shí)體溫39℃，心率115次/分，血壓80/50 mmHg，SpO₂ 94%（FIO₂ 0.21），下肢皮溫冷，左側(cè)腹觸診疼痛。胸片未見(jiàn)異常，心電圖示心動(dòng)過(guò)速，V₂-V₆導(dǎo)聯(lián)ST段抬高?；?yàn)：心肌酶TnI陰性，血紅蛋白 11.2 mg/dL，CRP 23.7 mg/dL（正常值＜10 mg/dL），乳酸2.7 mmol/L。尿液檢查：可見(jiàn)白細(xì)胞30~40個(gè)/高倍鏡。腹部超聲見(jiàn)左腎盂輕度擴(kuò)張及結(jié)石影。

患者被診斷為“重癥膿毒血癥、腎盂腎炎”，開(kāi)始使用廣譜抗生素，但是入院3天內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)逐漸惡化，進(jìn)入ICU嚴(yán)密監(jiān)控病情。接下來(lái)的48小時(shí)，持續(xù)補(bǔ)液以及正腎上腺素 0.5-0.75 μg/kg/min，多巴酚丁胺 3 μg/kg/min，氫化可的松200 mg/d，心指數(shù)依然只有3.1 L/min/m²，尿液培養(yǎng)結(jié)果是對(duì)抗生素敏感的大腸桿菌。超聲檢查發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病。（圖1）

圖1A 舒張末容積見(jiàn)左室擴(kuò)大。B收縮期左室室壁運(yùn)動(dòng)不良（紅色箭頭示心尖部心肌未收縮；綠箭頭示正常收縮功能的室壁）

將多巴酚丁胺換為左西孟旦（0.35 mg/h），其余整體治療方案沒(méi)變。發(fā)現(xiàn)正腎上腺素的使用量隨著左西孟旦的使用逐漸下降，左室功能好轉(zhuǎn)（心指數(shù)上升至4.3 L/min/m²），腎功能也逐漸好轉(zhuǎn)并轉(zhuǎn)至一般病房（圖2）。說(shuō)明左西孟旦可以取代傳統(tǒng)強(qiáng)心藥，維持心肌肌力，但不消耗心肌氧耗，不會(huì)使心肌缺氧惡化，進(jìn)而改善患者心功能。

圖2 使用左西孟旦前后患者血流動(dòng)力學(xué)改變

CASE 2：2009年《Annals of Internal Medicine》68歲男性因缺血性擴(kuò)心病入院，患者的LVEF只有18%，由于對(duì)藥物治療以及嘗試射頻消融失敗而植入了雙腔ICD，但術(shù)后VT/VF依然反復(fù)發(fā)生使雙腔ICD頻繁放電入住CCU，并且患者的臨床癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)肺淤血而滿肺野可聞及濕啰音，甚至發(fā)生心源性休克（圖3）和代謝性酸中毒（乳酸值4.3 mmol/L），此時(shí)已經(jīng)開(kāi)始泵入左西孟旦36小時(shí)。在此期間內(nèi)ICD中止了數(shù)次VT/VF發(fā)生，但是接下來(lái)數(shù)天患者的血壓、LVEF、乳酸值（1.9 mmol/L）、肌酐值慢慢恢復(fù)正常。由于抗心律失常藥物通常帶有負(fù)性肌力的作用，此患者又不適用傳統(tǒng)強(qiáng)心藥物，左西孟旦既可以擴(kuò)血管和改善心臟冠脈灌注、肺淤血癥狀，又不會(huì)產(chǎn)生惡性心律失常的優(yōu)點(diǎn)在此就明顯發(fā)揮作用。

圖3 患者發(fā)生電休克時(shí)心電圖

CASE 3：2017年《Heart & Lung》48歲女性患者，既往無(wú)心臟病史，軟骨肉瘤術(shù)后接受放療，并且計(jì)劃進(jìn)行化療6個(gè)周期，化療藥物為多柔比星（蒽環(huán)類藥物，anthracyclines）-順鉑聯(lián)合用藥（但順鉑在第1個(gè)周期時(shí)患者無(wú)法耐受而未繼續(xù)使用），14個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)再次進(jìn)行切除術(shù)，但腫瘤切除邊緣病理回報(bào)陽(yáng)性，考慮短期復(fù)發(fā)后的生存率以及患者已經(jīng)接受過(guò)放療，因此患者繼續(xù)接受化療。此次化療先采用多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺 （ifosfamide）4個(gè)周期，再單獨(dú)使用異環(huán)磷酰胺2個(gè)周期?；颊呓邮芰硕嗳岜刃堑目偭抗烙?jì)約為670 mg/m²，此時(shí)經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）未見(jiàn)異常。

使用多柔比星最后一劑的8個(gè)月后，患者出現(xiàn)心衰癥狀（NYHA IV級(jí)）、右肺基底部呼吸音減弱，心音可聞及全收縮期雜音（1/6級(jí)）。胸片（圖4 A、B）見(jiàn)胸腔積液；心電圖（圖5B）見(jiàn)全導(dǎo)聯(lián)T波低平，TnI 0.017 ng/mL。TTE見(jiàn)廣泛左室運(yùn)動(dòng)不良，LVEF 15%。立即施以雷米普利、卡維地洛、呋塞米治療。

入院第三天患者狀況惡化，出現(xiàn)意識(shí)障礙、低血壓、急性腎臟及肝臟功能衰竭。實(shí)驗(yàn)室檢查示肌酐清除率46 mL/min，AST 7706 IU/L，結(jié)合膽紅素6.6 mg/dL，INR 4.44，TnI 0.069 ng/mL。CT及腹部超聲未見(jiàn)膽道梗阻。醫(yī)生考慮為心功能減弱導(dǎo)致肝臟低灌注而引起的肝功能衰竭。因此患者被轉(zhuǎn)入CCU，并輔以多巴胺 5 ug/kg/min和去甲腎上腺素 10 ug/min維持心功能和動(dòng)脈血壓。使用了多巴胺及去甲腎上腺素后腎臟功能雖然恢復(fù)了，但是患者的肝功能依舊沒(méi)有起色，因此用左西孟旦（0.1 ug/kg/min）取代多巴胺。到了第10天患者狀況及血壓逐漸穩(wěn)定，因此去甲腎上腺素逐漸撤離，但是減少去甲腎上腺素的同時(shí)，患者心功能及肝功能再次惡化，因此去甲腎上腺素重新泵上，直到第42天TTE顯示LVEF為0.40，復(fù)查胸片胸腔積液消失（圖4C），患者才轉(zhuǎn)回一般病房。

使用左西孟旦不僅能取代多巴胺控制難治性的心衰，由于左西孟旦擴(kuò)血管作用有助于改善外周器官的灌注，因此肝功能也得以改善。

圖4 胸片。A 入院時(shí)。B 心源性休克時(shí)。C 治療后胸腔積液消失。

圖5心電圖。A 化療過(guò)程中病情穩(wěn)定時(shí)心電圖。B 化療藥物導(dǎo)致心肌病時(shí)心電圖示全導(dǎo)聯(lián)T波低平。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)左西孟旦的作用機(jī)制（圖6）有以下3點(diǎn)：

1.鈣離子增敏劑：左西孟旦與肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌鈣蛋白C與鈣離子（Ca²⁺）復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)收縮力。

2.開(kāi)放血管平滑肌上ATP敏感的鉀離子通道（ATP-sensitive potassium channel，K_ATP）：左西孟旦通過(guò)介導(dǎo)血管平滑肌K_ATP開(kāi)放，K⁺外流增加，靜息電位低于-90mV（超極化），此時(shí)即使電壓依賴的Ca²⁺T型通道難以激活因此Ca²⁺內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度還是高的，只能靠Na⁺-Ca²⁺交換通道將Ca²⁺運(yùn)往細(xì)胞外，如此一來(lái)細(xì)胞內(nèi)的Ca²⁺濃度降低，發(fā)揮血管舒張作用。

3.開(kāi)放線粒體上K_ATP：左西孟旦通過(guò)介導(dǎo)線粒體K_ATP開(kāi)放發(fā)揮保護(hù)心肌作用。

圖6 左西孟旦作用機(jī)制

左西孟旦對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)的影響

1. 對(duì)舒張功能的影響：雖然左西孟旦通過(guò)增加肌鈣蛋白對(duì)Ca²⁺的敏感性，但是Ca²⁺濃度并沒(méi)有增加，因此對(duì)舒張功能無(wú)影響！在舒張期時(shí)由于Ca²⁺逐漸減少，肌鈣蛋白對(duì)Ca²⁺的敏感性也降低，因此加快了心肌舒張速度、減少舒張期所需的時(shí)間而改善舒張充盈，縮短了舒張的時(shí)間同時(shí)意味著通過(guò)二尖瓣的血流速度到達(dá)峰值的時(shí)限更快。左西孟旦對(duì)Ca²⁺濃度沒(méi)有影響，因此其在強(qiáng)心的同時(shí)可以避免影響平均左房壓力以及左室舒張末壓力的增高。。

2.對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用：左西孟旦通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的NO合酶（endothelial NO synthase， eNOS）表達(dá)以及開(kāi)放線粒體上K_ATP，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀血流量，得以保護(hù)心肌。

3.改善缺血-再灌注、心肌頓抑、冠脈循環(huán)：由于上述作用于促進(jìn)eNOS表達(dá)以及開(kāi)放線粒體上K_ATP，得以擴(kuò)張冠脈，達(dá)到改善缺血-再灌注和冠脈循環(huán)，使心肌收到保護(hù)。

4.其它：左西孟旦還有對(duì)心肌重塑、改善心室-動(dòng)脈偶聯(lián)以及抗炎等作用。①左西孟旦在不影響血壓的情況下有助于預(yù)防心肌肥厚和降低了細(xì)胞因子的表現(xiàn)而減少心肌細(xì)胞凋亡。②改善左右心的心室-動(dòng)脈偶聯(lián)。③減弱IL-6等細(xì)胞因子達(dá)到抗炎效果。

左西孟旦對(duì)于外周器官的影響

1. 腎臟：左西孟旦擴(kuò)血管的作用可保護(hù)機(jī)體來(lái)自腎臟功能不全時(shí)產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥以及保護(hù)機(jī)體免于急性腎衰竭產(chǎn)生的脂多糖引起的炎性反應(yīng)，并且增加腎小球過(guò)濾面積改善腎小球?yàn)V過(guò)率。

2.肝臟：左西孟旦藉由促進(jìn)eNOS激活、開(kāi)放線粒體上K_ATP、活化COX-1等三個(gè)機(jī)制，避免肝臟細(xì)胞受到缺血再灌注后產(chǎn)生細(xì)胞氧化和細(xì)胞凋亡等病理改變。此外，左西孟旦也可以改善肝臟內(nèi)的微循環(huán)以及肝門血流灌注。

3.腸道：改善腸道血液供應(yīng)

4.肺臟：左西孟旦避免肺臟缺血再灌注的損傷，并改善右室后負(fù)荷及肺循環(huán)靜水壓。左西孟旦亦可以改善膈肌以助呼吸肌的收縮力和內(nèi)臟黏膜的氧供，因此也有助于患者脫離機(jī)械通氣。

5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：由于左西孟旦可以通過(guò)血腦屏障，可以改善腦細(xì)胞的缺血再灌注，限制腦細(xì)胞壞死區(qū)域的擴(kuò)散。對(duì)于蛛網(wǎng)膜下腔出血可能造成的交感過(guò)度興奮、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及心肌頓抑后造成腦部缺乏血液灌注，左西孟旦藉由擴(kuò)血管、抗炎、心肌正性肌力的作用亦可以改善。

左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑，具有獨(dú)特雙重作用機(jī)制，在臨床應(yīng)用上具有一定優(yōu)勢(shì)（圖7）。

圖7 左西孟旦的優(yōu)勢(shì)

中國(guó)及歐洲指南使用左西孟旦的適應(yīng)癥：

1．2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》推薦左西孟旦用于急性心衰的治療（IIa類，B級(jí)）。該藥在緩解臨床癥狀、改善預(yù)后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明顯下降，冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。

2. 2015年歐洲《急性心衰院前和院內(nèi)早期管理指南》心源性休克診療要點(diǎn)：考慮左西孟旦，尤適用于口服β受體阻滯劑的慢性心衰患者。

推薦用法：首劑12 μg/kg靜脈注射（＞10min），繼以0.1 μg/kg/min靜脈滴注，可酌情減半或加倍。對(duì)于收縮壓＜100mmHg的患者，不需負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量，防止發(fā)生低血壓。應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血壓和心電圖，避免血壓過(guò)低和心律失常的發(fā)生。

圖8、9為左西孟旦的臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)總結(jié)

圖8 

圖9  -總結(jié)使用左西孟旦的使用時(shí)機(jī)-效果

本文簡(jiǎn)要介紹了左西孟旦的藥理機(jī)制、優(yōu)勢(shì)、適應(yīng)癥及其使用方法，旨在讓臨床醫(yī)生加深對(duì)左西孟旦的認(rèn)識(shí)。