抗生素類藥物在臨床上使用非常廣泛，大部分情況下安全性和耐受性良好。但很多情況下，患者還需使用抗癲癇藥物(AEDs)，這樣就使情況變得復(fù)雜：抗癲癇藥物和抗生素可能發(fā)生藥物相互作用(DDIs)，致使藥代動力學(xué)發(fā)生變化^[1]，這可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)(ADRs)增加，從而影響安全性和療效^[2]。

因此，尤其在已知存在潛在DDIs的情況下，明確推薦進行藥物濃度監(jiān)測^[3]。

那么，關(guān)于抗癲癇藥物和抗生素的聯(lián)合應(yīng)用，有無臨床數(shù)據(jù)來讓我們進一步認識呢？一項發(fā)表在Clinical Pharmacokinetics的薈萃分析，系統(tǒng)回顧了AEDs-抗生素藥物相互作用的相關(guān)文獻^[4]。

這項分析評估了抗生素聯(lián)用AEDs（主要是卡馬西平與大環(huán)內(nèi)酯類，以及丙戊酸與碳青霉烯類）的藥代動力學(xué)變化及藥物相關(guān)不良反應(yīng)，同時總結(jié)了其他藥物一些少見的相互作用。

9項臨床研究集中探討了卡馬西平與不同劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素之間的相互作用。4項研究中的Meta分析顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以增加卡馬西平的藥時曲線下面積（AUC），平均增加34.5 μg/mL*h（95%置信區(qū)間CI 10.7-58.3，P=0.005），具體見圖1。

圖1 卡馬西平與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用：AUC變化的森林圖

5項研究評估了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對卡馬西平清除率的影響，結(jié)果顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使卡馬西平的清除率平均下降2.88 mL/min（P<0.001），具體見圖2。

圖2 卡馬西平與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用：清除率變化的森林圖

3項研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可使卡馬西平的血藥濃度增加，平均增加8.0 μg/mL（P=0.002）?？R西平單獨使用時血藥濃度平均值為6 μg/mL，由于DDIs，其血藥濃度平均增長了8 μg/mL，具體見圖3。

圖3 卡馬西平與大環(huán)內(nèi)酯類的相互作用：血藥濃度變化的森林圖

臨床研究中報告的不良反應(yīng)與卡馬西平中毒反應(yīng)一致，即有輕度至中度的胃腸道副作用，少尿，嗜睡，共濟失調(diào)，復(fù)視和眼球震顫，精神錯亂導(dǎo)致的跌倒、受傷，昏迷導(dǎo)致的全面性腦電圖慢波。根據(jù)兩項研究的分析數(shù)據(jù)可得，卡馬西平與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用，可導(dǎo)致87.5%的患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

11項臨床研究報道了丙戊酸與碳青霉烯類抗生素的相互作用，丙戊酸的平均劑量為1438mg/d，碳青霉烯類抗生素的劑量為0.6-5g/d。9項研究顯示，碳青霉烯類抗生素會使丙戊酸的血藥濃度下降，平均下降42.9 μg/mL（P<0.001），具體見圖4。

圖4 丙戊酸與碳青霉烯類相互作用：血藥濃度變化的森林圖

丙戊酸的藥物不良反應(yīng)可能與碳青霉烯類抗生素的聯(lián)用有關(guān)。丙戊酸的平均基線Ct值為62μg/mL，隨著相互作用，平均血藥濃度下降43μg/mL。由此，丙戊酸與碳青霉烯類抗生素聯(lián)用的平均血藥濃度為19μg/mL，遠低于丙戊酸的治療窗范圍（50–100μg/mL）。

主要報告的ADRs為癲癇控制的惡化，例如腦電圖顯示癲癇活動增加、癲癇發(fā)作頻率增加，以及之前無癲癇發(fā)作的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在丙戊酸與碳青霉烯類聯(lián)用期間，平均48.5%的患者會出現(xiàn)ADRs。

AEDs與抗生素之間的其他相互作用如表1。

表1 臨床研究和病例研究中總結(jié)的所有DDIs

當(dāng)分析丙戊酸的數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，丙戊酸平均Ct大約減少了43 μg/mL，然而丙戊酸的治療窗范圍是50–100 μg/mL。為了充分保證丙戊酸Ct不會低于治療窗的下限，治療藥物監(jiān)測可在DDI過程中對劑量滴定起到指導(dǎo)作用，同時也是臨床可行的策略。

接受長期抗癲癇治療的患者，特別是容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者（如腦損傷后接受康復(fù)治療的患者），應(yīng)該至少在用藥后的前2-5天，通過治療藥物監(jiān)測和腦電圖聯(lián)合進行最佳監(jiān)測。