亞胺培南 VS 美羅培南，碳青霉烯類抗菌藥物如何選擇？

洞天禪悟 2021-07-19

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碳青酶烯類的亞胺培南與美羅培南，均屬于 β 內(nèi)酰胺類抗菌素，抗菌譜廣，抗菌作用強，耐酶且穩(wěn)定等特點，所以臨床應用較為廣泛。

本文主要介紹亞胺培南與美羅培南的異同點，以指導臨床合理使用。

亞胺培南

亞胺培南是碳青酶烯類首個上市品種，抗菌譜非常廣泛，對大部分 G^-與 G⁺菌，包括需氧菌與厭氧菌均有活性，甚至對結(jié)核分枝桿菌也有一定的活性。但對支原體、衣原體、軍團菌、嗜麥芽窄食單胞菌、伯克霍爾德菌、艱難梭菌與耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）等沒有抗菌活性。

亞胺培南在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活，所以臨床所用的制劑 1：1 加入腎脫氫酶抑制劑西司他丁以防止被水解，同時可減少亞胺培南的腎毒性^[1]。

不良反應：碳青霉烯類與青霉素類、頭孢類可能存在交叉過敏反應，臨床需要引起注意，若對本藥有過敏反應，應立即停藥并作相應處理。

亞胺培南與其它碳青酶烯類相比，癲癇發(fā)作抽搐的不良反應相對較多，推測原因是亞胺培南側(cè)鏈與 γ 氨基丁酸（GABA）結(jié)構(gòu)相似，競爭性與 GABA 受體結(jié)合，阻斷抑制性神經(jīng)沖動傳導，導致興奮占優(yōu)勢，引起痙攣抽搐的發(fā)生 ^[2]。

III 期臨床試驗與上市監(jiān)測發(fā)現(xiàn)亞胺培南/西司他丁誘發(fā)的癲癇抽搐發(fā)生率為 1.5～2.0%^[3]。發(fā)生癲癇抽搐的危險因素包括腎功能不全、高齡、既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病史、感染、卒中與有癲癇抽搐史。腎功能不全患者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，以免藥物蓄積誘發(fā)癲癇，有基礎 CNS 疾病或抽搐史的患者更要慎用亞胺培南^[4]。

藥物相互作用：亞胺培南與部分藥物有相互作用，可降低丙戊酸的血藥濃度，因此癲癇發(fā)作的風險增加。更昔洛韋不可與亞胺培南同時使用，因有報道可引起癲癇抽搐，其機制不明^[1]（注：更昔洛韋的適應癥是巨細胞病毒 CMV 感染）。丙磺舒可降低亞胺培南在腎臟內(nèi)的排泄，造成亞胺培南在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)癲癇，故不宜合用。

美羅培南

美羅培南的抗菌譜與亞胺培南基本相似，體外試驗發(fā)現(xiàn)亞胺培南相比，美羅培南對 G^- 菌的抗菌活性略強，而對 G⁺ 的抗菌活性略弱，然而這種抗菌活性差異在臨床實踐中似乎并未得到證實。

碳青酶烯類的抗菌譜雖然非常廣泛，但對于金葡菌、鏈球菌、腸球菌等常見的 G⁺ 球菌感染，碳青酶烯類并非首選用藥，碳青霉烯類的優(yōu)勢在于 G^- 菌，根據(jù) CHINET 中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)分析，亞胺培南與美羅培南在臨床常見 G^- 菌的耐藥率基本相似，不相上下（表 1）。

表 1 2020 年我國亞胺培南與美羅培南對臨床常見 G^-菌的耐藥率^[5]

美羅培南對腎脫氫酶穩(wěn)定，因此不需要配合脫氫酶抑制劑。

不良反應：同樣存在與青霉素交叉過敏反應的風險，但美羅培南癲癇抽搐等 CNS 不良反應較少，查閱 Drug.com 網(wǎng)站上的藥品說明書，有研究臨床調(diào)查了 2904 例免疫完整的非 CNS 感染患者，發(fā)現(xiàn)美羅培南的抽搐不良反應發(fā)生率為 0.7%。美羅培南最高劑量可達 6 g/天，是腦膜炎等 CNS 感染常用的抗菌藥物，而亞胺培南并無治療 CNS 感染的適應癥，原因可能是最高劑量僅 4 g/天，且誘發(fā)癲癇的風險較大。

藥物相互作用：丙磺舒與美羅培南在腎小管競爭性分泌，可導致美羅培南異常升高，故不推薦合用。

美羅培南與丙戊酸類合用可導致丙戊酸血藥濃度降低，不宜合用。使用丙戊酸的癲癇患者如有強指征需要使用美羅培南，建議改用其它抗癲癇藥物，或監(jiān)測丙戊酸的血藥濃度。

藥動學/藥效學（PK/PD）的差異

藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）的關系可簡單歸納為圖 1。

圖 1 PK/PD 的關系

治療多重耐藥的革蘭陰性菌感染可選擇的抗菌藥物并不多，很多情況下只能挖掘現(xiàn)有抗菌素的潛力。我國耐藥革蘭陰性菌抗菌治療原則^[6]建議根據(jù) PK/PD 原理設定給藥方案，如增加給藥劑量，延長抗菌藥物的輸注時間。

如考慮 PK/PD 方案，美羅培南更適合，原因主要有 2 個：

（1）美羅培南最大劑量 6 g/天，而亞胺培南 4 g/天；

（2）根據(jù)藥品說明書，美羅培南用生理鹽水溶解后，室溫下可在 6 小時內(nèi)使用，而亞胺培南用生理鹽水溶解后，室溫下應在 4 小時內(nèi)使用。

目前美羅培南 PK/PD 的研究相對比較多，常用的 PK/PD 方案有 2 g q8h，每次輸注 3 小時，或 24 小時持續(xù)輸注等。

實戰(zhàn) PK/PD

簡單介紹一個病例，96 歲老年男性，腦梗塞后氣管切開長期住院機械通氣治療。近 1 周發(fā)熱咳嗽痰多，初始予頭孢哌酮/舒巴坦 3.0 q8h IV，仍有發(fā)熱且痰多，CRP 仍在 180 mg/L 左右。痰培養(yǎng)報耐碳青酶烯的銅綠假單胞菌（CR-PA）（++++）（表 2）。

表 2 痰培養(yǎng)報告

藥敏示僅對丁卡、慶大霉素、黏菌素敏感。根據(jù) 2016 年 IDSA/ATS 的 HAP/VAP 指南^[7]，不推薦氨基糖苷類單藥治療銅綠假單胞菌 HAP/VAP，而黏菌素當時無法獲得且價格昂貴。

仔細查看藥敏報告可以發(fā)現(xiàn)，同樣是耐藥，亞胺培南的 MIC > 8 而美羅培南的 MIC = 8，還有機會！

于是用美羅培南 2.0+NS 100 mL q8h，每次輸液 3 小時（33 mL/h），輔以氣管鏡吸痰等措施，最終患者體溫恢復正常，CRP 下降到基本正常水平。

小結(jié)

碳青酶烯類抗菌譜廣，屬于特殊使用級抗菌藥物，應嚴格掌握指征，一般僅限用于危及生命的耐藥革蘭陰性菌感染，以減少耐藥菌的產(chǎn)生；
亞胺培南的抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應相對較多，患者如合并有癲癇、CNS 疾病、肺性腦病等情況，建議盡量避免使用；
注意藥物的相互作用，碳青酶烯類與丙戊酸類合用可導致丙戊酸血藥濃度降低，增加癲癇發(fā)作的風險。

排版：Rabbit

責編：飛騰

投稿：446870063@qq.com

參考文獻：

1. Rodloff AC, Goldstein EJC, Torres A. Two decades of imipenem therapy. J Antimicrob Chemother 2006;58:916–29. doi: 10.1093/jac/dkl354.

2. Williams PD, Bennett DB, Comereski CR. Animal model for evaluating the convulsive liability of beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:758–60. doi: 10.1128/AAC.32.5.758.

3. Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007;67:1027–52. doi: 10.2165/00003495-200767070-00006.

4. Grayson ML, editor. Kucers』 the use of antibiotics: a clinical review of antibacterial, antifungal, antiparasitic and antiviral drugs., Seventh edition. Boca Raton: CRC Press; 2017.

5. CHINET 中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng). http://www./Data/GermYear.

6. 王明貴. 耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊. 人民衛(wèi)生出版社, 2015.

7. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis 2016;63:e61–111. doi: 10.1093/cid/ciw353.