作者｜常怡勇

2008年，法國學(xué)者首次報(bào)道口服β受體阻滯劑普萘洛爾成功治療嬰兒重癥血管瘤，在IH治療史上具有里程碑意義。普萘洛爾治療IH起效迅速，通常在服藥24h內(nèi)即可見瘤體表面皺縮、質(zhì)地變軟；不僅在增殖期抑制IH生長和促進(jìn)消退，而且在生長結(jié)束后也能促進(jìn)其消退。普萘洛爾在潰瘍性血管瘤、眼周血管瘤、氣道血管瘤和肝臟血管瘤的治療中均取得了滿意的效果，還在減少IH患兒功能殘疾、嚴(yán)重毀形損害甚至挽救生命方面發(fā)揮了巨大的作用。其極高的治愈率、對(duì)嬰幼兒甚至早產(chǎn)兒可靠的安全性及廉價(jià)的治療費(fèi)用，得到國內(nèi)外學(xué)界的一致認(rèn)可。

2014年，美國食品與藥品管理局（FAD）批準(zhǔn)治療IH的普萘洛爾口服液上市，肯定了普萘洛爾治療重癥IH的一線地位。IH治療方法的選擇依據(jù)除了患病部位外，需結(jié)合年齡選擇口服普萘洛爾或外用β受體阻滯劑。如外用β受體阻滯劑不能控制瘤體進(jìn)展，導(dǎo)致IH風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)增加，應(yīng)盡早改為口服普萘洛爾。

用藥前需向家長交待普萘洛爾治療IH的作用及可能不良反應(yīng)，家長需簽署知情同意書，并了解患兒有否應(yīng)用普萘洛爾的禁忌證，檢查包括電解質(zhì)、血糖、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超、胸部X線攝片等。如患兒存在嚴(yán)重心肌損害、心功能障礙、Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、發(fā)熱、呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺功能低下、嚴(yán)重肝損傷等，需對(duì)癥處理，暫不宜口服普萘洛爾。

IH的增殖在出生后3個(gè)月內(nèi)瘤體大小可達(dá)到最終大小的80%。開始服藥時(shí)間越早，后期發(fā)生殘留畸形及停藥后需進(jìn)行激光或手術(shù)二次修復(fù)的概率越小。

臨床研究顯示，目前口服普萘洛爾治療的IH患者就診及首次用藥時(shí)間均偏晚，認(rèn)為應(yīng)在3月齡之內(nèi)對(duì)瘤體進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測和評(píng)估，有潛在增殖為高風(fēng)險(xiǎn)IH的患者，應(yīng)盡早口服普萘洛爾。如新生兒或早產(chǎn)兒發(fā)生IH的部位危及生命、有功能損害的風(fēng)險(xiǎn)或有嚴(yán)重毀形的可能，不能等待，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下口服普萘洛爾治療。

此外，節(jié)段型和深在性IH增殖期可持續(xù)至9～12個(gè)月，少數(shù)患兒甚至增殖期持續(xù)至出生后24個(gè)月；而普萘洛爾除了有抑制瘤體增殖的作用，對(duì)于消退期瘤體也有加速其消退的積極作用?；谝陨蟽牲c(diǎn)，對(duì)于年齡超過通常界定的增殖期（即年齡大于6個(gè)月）甚至超過1歲的患兒，是否還需口服普萘洛爾，需要結(jié)合瘤體的分類、分型、是否還在增殖、瘤體是否已經(jīng)嚴(yán)重影響容貌或是否對(duì)患兒及其家長的生活質(zhì)量及心理造成危害來綜合決定。

國外一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究顯示，口服普萘洛爾3mg/kg·d，6個(gè)月時(shí)有效率達(dá)96%～98%，60%的患兒瘤體完全或幾乎完全消退。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組制定的《血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）》推薦劑量為1.5～2mg/kg·d，分2次服用，對(duì)于校正年齡（校正年齡=實(shí)際年齡-早產(chǎn)周數(shù)）小于3個(gè)月的患兒，給予1.5mg/kg·d，對(duì)于校正年齡3個(gè)月以上者給予2mg/kg·d。

初次服藥時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測血壓、血糖、心率、呼吸等基本生命體征。盡管文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾是一種很安全的藥物，首次服藥時(shí)可以在門診監(jiān)測，但鑒于普萘洛爾對(duì)心率、血壓、睡眠等的影響，門診觀察缺少住院監(jiān)測的嚴(yán)密性、連續(xù)性及應(yīng)急處理能力，國內(nèi)建議最初服藥3d內(nèi)住院觀察，尤其是年齡＜3個(gè)月的患兒，更應(yīng)在服藥初期嚴(yán)密監(jiān)測生命體征及血糖情況。

每12h給藥1次，初始劑量為半量（0.75mg/kg·d或1mg/kg·d），若血糖和生命體征平穩(wěn)，24h后增至全量（1.5mg/kg·d或2mg/kg·d）。服藥期間定期復(fù)診，服藥前3個(gè)月每4周復(fù)診1次，之后可8～12周復(fù)診1次。

復(fù)診內(nèi)容包括：根據(jù)體重變化調(diào)整藥量；通過復(fù)查生化指標(biāo)、血糖、心肌酶、心電圖、心臟彩超監(jiān)測不良反應(yīng)；局部B超評(píng)價(jià)療效。若出現(xiàn)心肌損害、心功能受損、喘息、低血糖等情況，應(yīng)對(duì)癥治療或與相應(yīng)科室會(huì)診，在此期間，根據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度決定普萘洛爾劑量是否減量，不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)需停藥。

國內(nèi)研究證明，口服普萘洛爾治療IH停藥后，28.1%的患兒復(fù)發(fā)，療程未達(dá)到6個(gè)月是導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。國外學(xué)者也認(rèn)為，普萘洛爾停藥后復(fù)發(fā)率達(dá)10%～15%，通過延長療程（如服藥持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月）可減少復(fù)發(fā)，并達(dá)到更好的臨床治療效果，而不良反應(yīng)并未增加。

最新研究發(fā)現(xiàn)，IH有晚期復(fù)發(fā)的特征，對(duì)3歲以上復(fù)發(fā)患兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)年齡可持續(xù)至8.5歲；而復(fù)發(fā)的患兒中，大部分在早期曾接受普萘洛爾治療，平均療程13.7個(gè)月，但停藥后瘤體復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)患兒瘤體部位通常位于面部（尤其位于三叉神經(jīng)第三支支配區(qū)域及腮腺區(qū)域），多為混合性及深在性瘤體，分型多為節(jié)段型等。因此，確定服藥療程時(shí)應(yīng)考慮瘤體特征和部位。

位于鼻部、唇部、腮腺等部位的瘤體服藥時(shí)間應(yīng)長于其他部位；深在性血管瘤服藥時(shí)間長于淺表性血管瘤；節(jié)段型血管瘤服藥時(shí)間長于局灶型血管瘤，在掌握基本療程的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)瘤體特征選擇個(gè)性化的服藥療程。停藥后復(fù)發(fā)的患兒，如B超下瘤體血供仍較多，建議再次口服普萘洛爾治療；如只是皮損表面再次變紅，B超下瘤體血供不明顯，則可輔助脈沖染料激光、局部外用β受體阻滯劑等治療。

有研究者指出，長期口服普萘洛爾后可以驟停，不需減量停藥。但需要警惕普萘洛爾停藥綜合征的發(fā)生，即普萘洛爾使用超過2周后，突然停藥，24～48h內(nèi)有可能發(fā)生心臟超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為停藥后心臟β腎上腺素興奮性增加，引起血壓升高和心率加快，并在4～8d內(nèi)達(dá)到峰值，2周后逐漸減弱。

普萘洛爾盡管是一種安全的兒童用藥物，但它可能降低心率和血壓，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和低血糖以及高反應(yīng)性氣道疾病患者的支氣管痙攣。

普萘洛爾治療IH最常見的不良反應(yīng)為睡眠障礙、腹瀉、四肢發(fā)冷及呼吸道癥狀等，但這些不良反應(yīng)通常是一過性的，常發(fā)生在用藥早期，對(duì)癥治療后不會(huì)影響繼續(xù)用藥；嚴(yán)重的不良反應(yīng)如支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、低血壓和低血糖的發(fā)生率很低。

針對(duì)普萘洛爾容易出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可采取一定措施減少其發(fā)生，如增加喂養(yǎng)頻次，減少低血糖的發(fā)生；晚飯不晚于19點(diǎn)，餐后立即服藥，可減少夜間心率減慢、低血壓及夢(mèng)魘的出現(xiàn)；若患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難或哮喘癥狀，需及時(shí)停藥，以避免出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。生后1周內(nèi)的新生兒容易出現(xiàn)嚴(yán)重的低心率、低血壓及低血糖，不建議口服普萘洛爾治療。

最近文獻(xiàn)報(bào)道，IH患兒口服普萘洛爾至少半年，隨訪至3歲時(shí)，身高、體重及頭圍發(fā)育與正常指標(biāo)未見差異，且早產(chǎn)兒不良反應(yīng)發(fā)生率與足月兒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，新生兒及早產(chǎn)兒不是口服普萘洛爾的絕對(duì)禁忌證，應(yīng)綜合評(píng)估瘤體情況，必要時(shí)可在嚴(yán)密監(jiān)測下服藥。

此外，由于普萘洛爾能夠跨越血腦屏障，早期人們對(duì)長期口服普萘洛爾導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的長期影響提出了疑問。

一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)接受普萘洛爾治療至少6個(gè)月、參與評(píng)價(jià)時(shí)年齡＞18個(gè)月的患兒進(jìn)行精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)估，發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾對(duì)患兒沒有負(fù)面影響。

另一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入82例43～51月齡、至少口服普萘洛爾6個(gè)月的IH患兒，將其與正?；純旱纳L發(fā)育進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)至4歲時(shí)生長發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。

根據(jù)目前的研究結(jié)果，普萘洛爾的不良反應(yīng)輕微、可控，但長期服用后遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需在未來進(jìn)一步監(jiān)測。服用普萘洛爾期間不影響小兒疫苗接種。

早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）或低出生體重兒（出生時(shí)體重＜2.5kg），尤其是出生胎齡＜34周的早產(chǎn)兒和治療時(shí)體重＜2kg的低體重兒，口服普萘洛爾治療IH時(shí)，應(yīng)結(jié)合患兒瘤體嚴(yán)重程度及造成生命威脅、器官殘疾及永久毀形的風(fēng)險(xiǎn)及患兒身體整體發(fā)育情況，綜合評(píng)估口服普萘洛爾對(duì)早產(chǎn)兒及低體重兒近期和遠(yuǎn)期的風(fēng)險(xiǎn)與收益，制定個(gè)性化治療方案。

使用普萘洛爾治療的早產(chǎn)兒及低體重兒需住院監(jiān)測，具體療程、停藥指征、停藥方法、用藥期間注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)監(jiān)控及應(yīng)對(duì)措施等細(xì)則同前。

需要注意的是，早產(chǎn)兒、低體重兒由于發(fā)育不完善，更容易引起低血糖、腹瀉等不良反應(yīng)，應(yīng)密切關(guān)注，若服藥后不能耐受普萘洛爾，則需調(diào)整普萘洛爾劑量或選擇其他治療方案。

1、外用β受體阻滯劑種類

目前國內(nèi)以0.5%噻嗎洛爾滴眼液及2%卡替洛爾滴眼液為主。

2、禁忌證

對(duì)β受體阻滯劑過敏者禁用；度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；瘤體局部皮膚有濕疹、潰瘍等暫不宜使用。

3、使用方法

（1）用藥前準(zhǔn)備：行局部B超及心電圖檢查。（2）具體用法：將4～6層醫(yī)用紗布修剪至血管瘤大小，將滴眼液滴在修剪后的紗布上，要求完全濕透但不往下滴液，濕敷在血管瘤上；表面用保鮮膜封包，以固定紗布，并防止藥液蒸發(fā)；每日敷2～3次，每次1h，每0.5h打開保鮮膜，視紗布干濕情況酌情添加滴眼液，以保證持續(xù)藥物作用時(shí)間。敷完后，去除保鮮膜及紗布，擦干瘤體表面殘留液體，局部外涂皮膚屏障修復(fù)劑，以顯著減少瘤體表面濕疹及萎縮的發(fā)生。

4、療程

淺表性IH用至1歲之后或瘤體進(jìn)入消退期；混合性IH用至2歲之后或瘤體進(jìn)入消退期，若外用β受體阻滯劑不能控制瘤體增殖，則需改為口服普萘洛爾、外用β受體阻滯劑聯(lián)合激光或局部注射等治療。

5、停藥

可以驟停。

6、不良反應(yīng)及處理原則

（1）全身不良反應(yīng)：罕見，既往研究中外用β受體阻滯劑未見明顯全身不良反應(yīng)，可能與外用藥的全身藥物血漿濃度較低、對(duì)全身影響較小有關(guān)。如用藥過程中出現(xiàn)持續(xù)性的低血壓、低血糖、慢心率，心電圖出現(xiàn)Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等，需及時(shí)停藥。

（2）局部不良反應(yīng)：相對(duì)多見，可能是由于液體制劑引起瘤體皮膚刺激或浸漬，導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、脫屑及出現(xiàn)濕疹。故用藥前瘤體表面存在濕疹樣表現(xiàn)時(shí)，需先外用治療濕疹的藥物，用藥過程中也可與治療濕疹藥物同時(shí)使用，同時(shí)積極外用皮膚屏障修復(fù)劑，可有效減少濕疹的發(fā)生。