廖寧 教授

博士生導(dǎo)師 主任醫(yī)師

廣東省人民醫(yī)院腫瘤中心乳腺科主任、教授

美國腫瘤外科醫(yī)師協(xié)會（SSO）國際理事會理事

國際前哨淋巴結(jié)協(xié)會（ISNS）國際理事會理事

國家衛(wèi)計委醫(yī)政司《乳腺癌治療規(guī)范》編寫組成員

國家衛(wèi)計委《乳腺癌診斷指南》專家組成員

國家衛(wèi)計委合理用藥專家委員會《腫瘤藥物組》專家組成員

美國NCCN乳腺癌指南（中文版）專家組成員

St Gallen國際乳腺癌指南（中文版）專家組成員

美國腫瘤外科年鑒《Annals of surgical oncology》編輯委員會委員

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CACA-CBCS）常委

中國醫(yī)師協(xié)會乳腺外科專業(yè)委員會（CMDA）常委

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌專家委員會常委

廣東省女醫(yī)師協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員

BRCA基因突變分為兩種類型：一種為胚系突變（germline mutation, gBRCA_mut），即精子或卵母細胞中BRCA基因發(fā)生突變，這類生殖細胞突變導(dǎo)致機體所有細胞均帶有此種突變并且可遺傳給后代。另一種為體細胞突變（somatic mutation, sBRCA_mut），即腫瘤細胞中BRCA基因發(fā)生突變，為非遺傳性突變。兩種突變都會提高乳腺癌的發(fā)病幾率，也都可以作為生物標志物在乳腺癌診療中作為參照。

在乳腺癌患者中，約5%具有BRCA1/2突變，其中BRCA1基因突變占3%，BRCA2基因突變占2%，而在具有家族遺傳史、年輕和三陰性乳腺癌患者中，BRCA突變比例更高。BRCA1/2都屬于抑癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)可以對受損DNA進行同源重組修復(fù)（HRR），若BRCA1/2突變將影響DNA結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，提高細胞癌變機率。BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌約70%為三陰性乳腺癌，而BRCA2突變導(dǎo)致的乳腺癌約70%為雌激素受體陽性乳腺癌。在臨床試驗中，患者是否具有BRCA突變已被作為新型治療方案的一種篩選標準，再結(jié)合其激素受體和HER2情況給予不同亞型乳腺癌的相應(yīng)治療。

隨著精準醫(yī)療的概念不斷深入人心，同一瘤種因為其不同發(fā)病機制會被分為不同亞型。BRCA1/2基因突變亞型乳腺癌臨床病理特點與非BRCA1/2關(guān)聯(lián)的散發(fā)性乳腺癌相比有很大不同。在BRCA1/2突變?nèi)幮匀橄侔═NBC）中，患者往往分期較高，分化較差。激素受體陽性乳腺癌（HR ）中雖然BRCA1/2突變率較低，但由于此類乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的70%，患者基數(shù)較大，尤其在家族有遺傳史的患者所占比例更高，所以同樣不容忽視。對于有乳腺癌、卵巢癌家族史的高危人群，國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦進行BRCA檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果采取預(yù)防措施，盡可能降低發(fā)病風(fēng)險。

對于早期乳腺癌，手術(shù)仍然是非常重要的治療手段，保乳手術(shù)、乳房重建手術(shù)等綜合治療能夠為患者保留乳房，保持尊嚴，同時還能獲得與乳房全切手術(shù)相關(guān)的臨床獲益。但是，并非所有患者均適合選擇保乳手術(shù)。 BRCA突變患者術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，中國CBCS指南已經(jīng)明確指出，gBRCA突變是保乳手術(shù)的相對禁忌證。所以，保乳手術(shù)前應(yīng)當進行BRCA檢測，明確BRCA突變狀態(tài)，以便合理選擇手術(shù)方式。

對于晚期乳腺癌，臨床需要化療、靶向治療、免疫治療、內(nèi)分泌治療等多種治療手段有機結(jié)合。而精準診療時代如何進行精準選擇，以給患者最大獲益是臨床的終極追求。目前，多項研究已經(jīng)證實，對于gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌，PARPi的應(yīng)用能夠給患者帶來生存獲益。因此，只有及時進行BRCA檢測，能夠給患者更為精準的診療。

OlympiAD研究已經(jīng)證實，gBRCA突變、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者選擇PARPi奧拉帕利治療，相比于TPC，奧拉帕利治療顯著改善了PFS，兩組的mPFS分別為7.0個月 vs 4.2個月，HR = 0.58（95 % CI ：0.43, 0.80；P = 0.0009），即相比于標準化療方案，奧拉帕利治療的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病進展或死亡風(fēng)險。且無論患者激素受體狀態(tài)如何，在HR BC和TNBC亞組中均觀察到奧拉帕利的獲益，即奧拉帕利組對比TPC組降低疾病進展或死亡風(fēng)險（圖1）。在次要終點PFS2的評估上，相比于TPC，奧拉帕利治療的PFS2顯著提高（mPFS2分別為13.2個月和9.3個月；HR = 0.57；95 % CI：0.40, 0.83；P=0.0033），表明在首次進展后仍然獲益。盡管TPC組有6%的患者在后續(xù)治療中接受了PARP抑制劑作治療，奧拉帕利組患者PFS2獲益仍得到了維持。另一次要終點ORR對比顯示，奧拉帕利組明顯更高，達到60%，相比之下，TPC組為29%。

圖1. 接受奧拉帕利治療HR＋乳腺癌和TNBC患者疾病進展風(fēng)險都有降低

PARPi奧拉帕利聯(lián)合免疫檢查點抑制劑PD-L1單抗durvalumab用于gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌的MEDIOLA研究也在2019年ESMO年會更新數(shù)據(jù)，這項研究探索了奧拉帕利聯(lián)合免疫檢查點抑制劑durvalumab在晚期腫瘤的療效及安全性（圖2）。研究共計入組30例gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌，允許患者既往接受過鉑類化療，既往未接受PARPi或抗PD-L1治療。入組患者接受奧拉帕利300mg bid治療4周，隨后接受奧拉帕利300mg bid和durvalumab 1.5g IV q4w，直至病情進展。

圖2. MEDIOLA研究設(shè)計

研究顯示奧拉帕利聯(lián)合durvalumab聯(lián)合使用有較高的ORR（63.3%），之前接受≤一線化療的患者ORR為70%，治療后效的患者顯示出持久的獲益，中位DOR為9.2個月，中位PFS為8.2個月，平均OS為21.5個月（表1）。

表1. MEDIOLA研究主要研究結(jié)果

同樣是在2019年ESMO年會，Véronique Diéras教授報告了一項PARPi聯(lián)合卡鉑 紫杉醇治療gBRCA突變、HER2陰性晚期的Ⅲ期研究結(jié)果。這項研究納入攜帶BRCA1/2突變，接受＜2次前線化療的晚期乳腺癌患者。納入患者按2:1隨機分為PARPi 卡鉑 紫杉醇或安慰劑 卡鉑 紫杉醇組（圖3）。主要研究終點是PFS。次要研究終點包括OS、CBR、ORR等。

圖3. BROCADE3 研究設(shè)計

研究者評估的PFS分析顯示實驗組PFS為14.5個月，而對照組為12.6個月（HR 0.705；95%CI 0.566, 0.877；P = 0.002；圖4），研究組的疾病進展風(fēng)險降低了29%。目前的OS結(jié)果分析顯示，兩組中位OS分別為33.5個月和28.2個月（HR 0.945；95%CI 0.729, 1.225；P = 0.666）。

圖4. BROCADE3 研究主要研究終點PFS分析

綜合多項臨床研究結(jié)果，可以看到gBRCA突變、HER2陰性晚期乳腺癌患者可以選擇PARPi單藥、PARPi聯(lián)合免疫治療、PARPi聯(lián)合化療等多種方案進行治療，且均能獲得生存獲益。另外，亦有臨床研究證實PARPi用于gBRCA突變?nèi)橄侔┬螺o助治療，能夠提高pCR率，降低患者復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險。因此，在患者確診乳腺癌后立即進行BRCA檢測，幫助臨床精準治療。

目前NCCN, ESMO, ABC4，CBCS等指南已對乳腺癌患者進行BRCA檢測進行了明確推薦，對確診乳腺癌時較年輕、有家族乳腺癌遺傳史和三陰性乳腺癌患者需要進行BRCA檢測（圖5）。已知乳腺癌遺傳易感性強(如BRCA1/2突變)，保乳后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的患者也需要進行BRCA檢測。NCCN指南推薦對HER-2陰性且考慮化療的復(fù)發(fā)或晚期乳腺癌患者接受BRCA檢測（圖6）。ABC4指南推薦晚期乳腺癌患者盡早接受gBRCA1/2檢測（圖7），指南規(guī)定：晚期乳腺癌的基因檢測對治療有指導(dǎo)意義，因此越早檢測也好；基因檢測的內(nèi)容取決于個人和家族史，但目前僅gBRCA檢測有對治療有指導(dǎo)意義；sBRCA檢測需要進一步研究證實，不應(yīng)應(yīng)用于臨床治療決策。其次，NCCN乳腺癌指南還規(guī)定了對于具有已知或疑似遺傳傾向的乳腺癌患者進行保乳治療的相對禁忌癥（圖8）。gBRCA突變已經(jīng)被列為保乳手術(shù)的相對禁忌癥，突變患者術(shù)后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，術(shù)前檢測BRCA基因可以明確禁忌癥的情況（中國抗癌協(xié)會CBCS指南）。由此可見，對乳腺癌患者進行BRCA檢測已是大勢所趨。

圖5. 需進行BRCA檢測的乳腺癌患者標準

圖6. NCCN指南：推薦對HER-2陰性且考慮化療的復(fù)發(fā)或晚期乳腺癌患者接受BRCA檢測

圖7. ABC4指南：推薦晚期乳腺癌患者盡早接受gBRCA1/2檢測

目前，雖然BRCA檢測的重要性已經(jīng)逐漸為公眾所接納，越來越多的乳腺癌患者在確診之后會進行BRCA檢測，但在檢測的流程化和規(guī)范化上仍需精進。BRCA檢測不僅可以讓患者知道罹患相關(guān)腫瘤的風(fēng)險，指導(dǎo)手術(shù)與用藥，還可以幫助臨床試驗篩選患者入組、評估預(yù)后等多個環(huán)節(jié)?？傮w而言，在乳腺癌的診斷和治療中，BRCA檢測的重要性不言而喻，其推動值得更多重視。一旦患者確診為乳腺癌，無論早期或者晚期，都應(yīng)該先進行BRCA檢測，進而可將檢測結(jié)果用于指導(dǎo)后續(xù)臨床治療方案，用藥的選擇等。路漫漫其修遠兮，BRCA檢測一定會在不遠的將來更加普及更加規(guī)范，進而為乳腺癌的診療提供更加精準的方向。