一天之內(nèi)，瑞德西韋的 3 項(xiàng)重要研究同時(shí)揭曉，然而結(jié)論卻令人困惑。

4 月 29 日，美國(guó)吉利德公司官網(wǎng)發(fā)布信息稱(chēng)，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的3期試驗(yàn)中，新冠重癥患者顯示出臨床改善，且越早接受瑞德西韋治療的患者臨床改善情況越好。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）網(wǎng)站同日公布消息稱(chēng)，一項(xiàng) 1063 名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)分析顯示，重癥患者中瑞德西韋組的康復(fù)速度快于安慰劑組。

而知名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》則同日發(fā)表來(lái)自中國(guó)的研究顯示，這項(xiàng) 237 名重癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，瑞德西韋組患者的臨床獲益與安慰劑組比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒(méi)有降低病死率。這正是此前世界衛(wèi)生組織泄露數(shù)據(jù)所得出的結(jié)論。

圖 | 新冠病毒電子顯微鏡照片。（來(lái)源：NIH）

全球 6 項(xiàng)瑞德西韋研究已經(jīng)有了 3 個(gè)結(jié)果，如何解讀呢？中國(guó)研究項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人曹彬在接受DeepTech采訪時(shí)稱(chēng)，中國(guó)研究和NIH研究不可比較，本質(zhì)上是兩個(gè)不同的研究。

中國(guó)研究樣本不足

早在世衛(wèi)組織泄露的數(shù)據(jù)中就顯示，在這項(xiàng)中國(guó)研究中，2 月 6 日到 3  月12 日有  237 名新冠肺炎確診患者參與了該臨床試驗(yàn)，其中 158 名患者進(jìn)入瑞德西韋試驗(yàn)組，79 人在對(duì)照組，對(duì)于重癥患者，接受瑞德西韋的試驗(yàn)組病死率為 13.9%，而接受標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組為 12.8%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

《柳葉刀》的論文結(jié)論與世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)結(jié)論一致，即與安慰劑相比，重度患者的靜脈瑞德西韋不能顯著改善臨床改善時(shí)間，死亡率或清除病毒的時(shí)間。不過(guò)，對(duì)于發(fā)病在 10 天及以?xún)?nèi)的患者，瑞德西韋組的臨床起效時(shí)間表現(xiàn)要優(yōu)于安慰劑組。

圖 | 中國(guó)試驗(yàn)中，瑞德西韋表現(xiàn)并不顯著。（來(lái)源：柳葉刀）

《柳葉刀》發(fā)表的這項(xiàng)研究題為《瑞德西韋的成人新冠重癥研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)》。通訊作者是中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬和中國(guó)工程院副院長(zhǎng)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)專(zhuān)家王辰。

按照最初的設(shè)計(jì)，在中國(guó)的重癥患者臨床試驗(yàn)計(jì)劃招募 453 名患者，他們?cè)诔霈F(xiàn)新冠肺炎癥狀的 12 天內(nèi)開(kāi)始接受雙盲試驗(yàn)，進(jìn)行為期 10 天的瑞德西韋藥物治療或安慰劑治療。

試驗(yàn)方案分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組患者入組第 1 天給予瑞德西韋 200 毫克負(fù)荷劑量，之后每天靜脈注射 100 毫克，持續(xù)治療 9 天；對(duì)照組患者入組第 1 天給予安慰劑 200 毫克，之后每天靜脈注射 100 毫克，持續(xù)治療 9 天。主要結(jié)局指標(biāo)是 28 天內(nèi)的臨床改善時(shí)間。

研究是在湖北省的 10 家醫(yī)院進(jìn)行的，試驗(yàn)由合同研究組織（ CRO）杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司監(jiān)控。由于 3 月 12 日之后沒(méi)有適合標(biāo)準(zhǔn)的新患者入組，數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)（DSMB）建議根據(jù)臨床試驗(yàn)方案的標(biāo)準(zhǔn)而中止了本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并于 3 月 29 日揭盲開(kāi)始了最后的統(tǒng)計(jì)分析。

在 155 名瑞德西韋組患者中，有 5 人用藥時(shí)間不超過(guò) 5 天。安慰劑組中有 2 人用安慰劑不超過(guò) 5 天。

瑞德西韋組中，患者中位年齡 65 歲，男性 56%，女性 44%。安慰劑組中男性 65%，女性 35%。最常見(jiàn)的合并癥是高血壓，其次是糖尿病和冠心病。在住院期間，有 155 名患者（66％）接受了皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療，18% 的受試者在入組前服用了洛匹那韋–利托那韋。最終隨訪時(shí)間為 2020 年 4 月 10 日。

有 102 名用藥組患者發(fā)生了不良反應(yīng)事件，占比 66%，其中 18 例中止了用藥，而 50 名對(duì)照組有不良反應(yīng)，占比 64%。

兩組的 28 天死亡率相似，瑞德西韋組 22 例死亡，占比 14％，安慰劑組 10 例，占比 13％。現(xiàn)場(chǎng)研究人員的結(jié)論是，觀察期內(nèi)所有死亡均與瑞德西韋干預(yù)措施無(wú)關(guān)。

作者分析認(rèn)為，與此前瑞德西韋同情用藥情況相比，本來(lái)是預(yù)期此次研究有更加積極結(jié)果的，因?yàn)榇舜窝芯拷槿霑r(shí)間更早，且從氧氣治療措施看，入組患者癥狀更輕一些。

北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室主任姚晨認(rèn)為，瑞德西韋被國(guó)內(nèi)輿論稱(chēng)為“人民的希望”，這或可能帶來(lái)期望偏信。曹彬的研究在全球首次采用了隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，保障了試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)性和可靠性，可有效避免來(lái)自研究者和受試者因?qū)θ鸬挛黜f期望所產(chǎn)生的各種偏倚，同時(shí)也為了更好地控制臨床試驗(yàn)期間其它治療措施的影響。他同時(shí)也是中國(guó)研究的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)成員。

姚晨告訴 DeepTech，如果招募到計(jì)劃中 453 名患者的話，曹彬試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)功效為 80%，而 237 名患者入組讓統(tǒng)計(jì)功效降到了 58%，這就意味著其研究說(shuō)服力有所下降。

姚晨說(shuō)，曹彬的研究是“第一個(gè)吃螃蟹”的瑞德西韋研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)很有挑戰(zhàn)性，一些參數(shù)如指標(biāo)改善時(shí)間不確定，只能估計(jì)。

有業(yè)內(nèi)看法稱(chēng)，該研究的結(jié)論并不意味瑞德西韋無(wú)效，其研究?jī)r(jià)值主要體現(xiàn)在這個(gè)設(shè)定的目標(biāo)人群中未達(dá)到預(yù)期的臨床效果，其有效性的確定需要多個(gè)臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

對(duì)于曹彬等人的研究，紐約時(shí)報(bào)引述杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心教授埃里克·彼得森（Eric Peterson）看法稱(chēng)，中國(guó)研究的入組人數(shù)太少，不過(guò)如果瑞德西韋是特效藥，也應(yīng)該在此研究中顯示出來(lái)。他認(rèn)為，瑞德西韋應(yīng)該用于輕癥患者。

斯坦福大學(xué)全球衛(wèi)生專(zhuān)家米歇爾·巴里（Michele Barry）則稱(chēng)，中國(guó)研究有樣本不足的缺陷，不過(guò)如果在研究中使用高劑量或更早給藥，可能會(huì)有不一樣的結(jié)果。

這與曹彬等人在論文中的看法接近，他們認(rèn)為，由于入組患者不足，那么這項(xiàng)研究就不能充分評(píng)估瑞德西韋在早期介入的臨床獲益情況。同時(shí)，此前的老鼠研究和靈長(zhǎng)類(lèi)研究顯示，瑞德西韋的干預(yù)應(yīng)該在感染早期，而武漢的研究中由于當(dāng)時(shí)床位緊張，大量患者入組時(shí)已經(jīng)較晚，這些都可能影響了研究結(jié)論。

美國(guó)研究的結(jié)論為何？

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）官網(wǎng)消息，國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所（NIAID）這項(xiàng)研究結(jié)論來(lái)自 1063 名患者，是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。這也是美國(guó)發(fā)起的第一項(xiàng)重癥患者研究項(xiàng)目。

數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)在 4 月 27 日進(jìn)行了中期分析，結(jié)論是從主要結(jié)局指標(biāo)看，瑞德西韋組的患者康復(fù)更快。接受瑞德西韋治療的患者中位恢復(fù)時(shí)間為 11 天，而接受安慰劑的患者為 15 天。

對(duì)于病死率的比較，瑞德西韋組的病死率為 8.0％，而安慰劑組的病死率為 11.6％。

該試驗(yàn)的第一位受試者是一名鉆石公主號(hào)游輪上的美國(guó)人，他自愿在布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心參加試驗(yàn)。最終這項(xiàng)研究囊括了 68 個(gè)研究中心，其中美國(guó)有 47 個(gè)，歐洲和亞洲國(guó)家有 21 個(gè)。試驗(yàn)已經(jīng)于 4 月 19 日停止患者招募。

白宮首席傳染病專(zhuān)家、國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所所長(zhǎng)安東尼·福奇（Anthony Fauci）對(duì)瑞德西韋表示看好。據(jù)紐約時(shí)報(bào)報(bào)道，他說(shuō)，美國(guó)研究證明了瑞德西韋可以阻斷病毒侵襲人體，可以幫助重癥患者更快康復(fù)。

福奇說(shuō)，NIH 這項(xiàng)研究中，瑞德西韋組病亡率較低，但沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過(guò)這不是該研究的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

曹彬在接受 DeepTech 采訪時(shí)認(rèn)為，中美兩國(guó)試驗(yàn)差異的主要原因在于研究終點(diǎn)的設(shè)置不同。

曹彬說(shuō)，兩者在本質(zhì)上是不同的研究?！蔽覀兊慕Y(jié)局評(píng)價(jià)是一個(gè)綜合指標(biāo)，打個(gè)比方就像考大學(xué)要看綜合表現(xiàn)一樣，更全面、更充分“；NIH 研究對(duì)康復(fù)劃定的標(biāo)準(zhǔn)不適用于中國(guó)，比如住院無(wú)需吸氧即可作為康復(fù)標(biāo)準(zhǔn)之一，這在中國(guó)則不可行。

曹彬說(shuō)，盡管 NIH 研究有上千樣本，但因其沒(méi)有經(jīng)過(guò)同行評(píng)議，目前病人年齡、輕重癥比例、從入組到用藥的時(shí)間是多少天、病人隨訪時(shí)間等數(shù)據(jù)缺失，在這個(gè)意義上，這兩項(xiàng)研究目前也是不能比較的。中國(guó)研究經(jīng)過(guò)了非常嚴(yán)格的研究質(zhì)量控制，提交到嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)期刊經(jīng)過(guò)頂尖專(zhuān)家放大鏡式的評(píng)議，“你有一點(diǎn)瑕疵，他都給你無(wú)限地放大”。

吉利德公布的這項(xiàng)研究則是開(kāi)放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)，是一項(xiàng) 5 天和 10 天療程的比較，沒(méi)有安慰劑對(duì)照，共有 397 名重癥患者入組。

結(jié)果顯示，兩個(gè)組臨床結(jié)局沒(méi)有顯著差異，但在治療后第 14 天評(píng)價(jià)看，發(fā)病 10 天內(nèi)接受治療的患者有 62% 出院，發(fā)病 10 天以上接受治療的患者 49% 出院。也就是說(shuō)，瑞德西韋更早介入會(huì)表現(xiàn)更好。

圖 | 吉利德的研究結(jié)論：5 天療程和 10 天療程沒(méi)有明顯差異（來(lái)源：吉利德）

按照該臨床研究的首席研究員之一、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授阿魯納·蘇巴拉曼（Aruna Subramanian）的說(shuō)法，該研究的主要積極意義在于可優(yōu)化瑞德西韋治療方案，即將臨床病程縮短，因?yàn)?5 天療程和 10 天療程沒(méi)有明顯差異。

據(jù)悉這只是吉利德這項(xiàng)研究的初步結(jié)果。按照計(jì)劃，該研究將招募 5600 名患者，在全球 180 個(gè)試驗(yàn)中心進(jìn)行研究。

吉利德公司的研究?jī)H僅是劑量研究，而非藥效試驗(yàn)。美國(guó)南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生系教授趙文樂(lè)在接受 DeepTech 采訪時(shí)表示，吉利德公司發(fā)表的是商業(yè)信息，并不是完整的研究結(jié)果。其開(kāi)放性試驗(yàn)僅比較用藥的劑量，跟其它兩項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同，“彼此不存在直接的可比性”。

姚晨告訴 DeepTech，沒(méi)有安慰劑對(duì)照的研究就沒(méi)有多少說(shuō)服力，因?yàn)樵谥委熤袝?huì)有太多干擾因素。

如果沒(méi)有設(shè)立對(duì)照組，即使在一個(gè)藥物治療之后有 80% 患者康復(fù)，也不能說(shuō)明該藥物有效。曹彬也在一次直播節(jié)目中表示，只有安慰劑對(duì)照，才能有效地避免研究者的主觀性；如果不設(shè)盲，就容易誤把病人的療效歸功于研究成果，把病人的惡化歸咎于疾病的進(jìn)展。

美國(guó) FDA 或緊急批準(zhǔn)瑞德西韋

最新的消息稱(chēng)，美國(guó) FDA 可能會(huì)緊急批準(zhǔn)瑞德西韋的臨床使用。據(jù)紐約時(shí)報(bào)和 CNN 稱(chēng)，F(xiàn)DA 官員正在和吉利德商談將瑞德西韋提供給臨床患者。截至 4 月 30 日，美國(guó)新冠肺炎病亡人數(shù)已經(jīng)超過(guò) 6 萬(wàn)，確診超過(guò) 105 萬(wàn)。

曾長(zhǎng)期擔(dān)任美國(guó) FDA 新藥審評(píng)員的思路迪醫(yī)藥首席執(zhí)行官龔兆龍認(rèn)為，這個(gè)審批可能是有條件批準(zhǔn)，也“應(yīng)該會(huì)批”。

福奇承認(rèn) NIH 的結(jié)果還需要同行評(píng)議，不過(guò)他看好瑞德西韋成為新冠藥物。

華爾街日?qǐng)?bào)引述加州大學(xué)戴維斯分校重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生蒂莫西·艾伯森（Timothy Albertson）看法稱(chēng)，生存率是重癥監(jiān)護(hù)中很重要的一個(gè)指標(biāo)，目前瑞德西韋治療尚未實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，不過(guò)讓患者早日康復(fù)也是很積極的試驗(yàn)結(jié)果了。

紐約時(shí)報(bào)引述前美國(guó)心血管疾病學(xué)會(huì) (ACC) 主席、克利夫蘭臨床中心史蒂文·尼森（Steven Nissen）批評(píng)稱(chēng)，這項(xiàng)研究尚未公開(kāi)數(shù)據(jù)，在沒(méi)有同行評(píng)議的前提下，在政治背景下公開(kāi)試驗(yàn)結(jié)果是非常做法，科學(xué)家需要看到數(shù)據(jù)而不是如此草率地發(fā)表評(píng)論。

曹彬也認(rèn)為，“他們稍微有點(diǎn)急，至少應(yīng)該把研究做完，踏踏實(shí)實(shí)的把所有的數(shù)據(jù)都核準(zhǔn)、再經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的同行評(píng)議完了之后再發(fā)布”。

CNN 則引述世界衛(wèi)生組織專(zhuān)家瑪利亞·范·科克霍夫（Maria van Kerkhove）的說(shuō)法稱(chēng)，現(xiàn)在對(duì)瑞德西韋下結(jié)論為時(shí)尚早，世衛(wèi)組織通常會(huì)收集多項(xiàng)研究來(lái)進(jìn)行審查。

曹彬等人在《柳葉刀》論文中建議，需要進(jìn)一步瑞德西韋用于早期發(fā)病患者和高劑量研究，以及與其他抗病毒藥物或抗體藥物聯(lián)合用藥的研究。

吉利德發(fā)布消息的時(shí)間點(diǎn)讓一些業(yè)內(nèi)人士心生疑問(wèn)：為何三項(xiàng)研究會(huì)同一天發(fā)布？有看法稱(chēng)，吉利德可能是提前獲悉中國(guó)研究即將在《柳葉刀》刊發(fā)，于是選擇搶先發(fā)布或可沖淡中國(guó)研究非積極結(jié)論的負(fù)面影響。

至少?gòu)募履壳肮墒斜憩F(xiàn)看，該公司是 4 月 29 日瑞德西韋研究新聞的獲益者：當(dāng)天吉利德發(fā)布消息后，盤(pán)中大漲超過(guò) 8%，市值超過(guò)千億美元。

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