醫(yī)學統(tǒng)計方法學專欄｜生存分析：不僅僅分析PFS和OS，還能這樣做……

思想年代 2020-09-24

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眾所周知，在現(xiàn)代醫(yī)學研究工作中，統(tǒng)計學思維及分析貫穿于科學研究的整個過程，包括方案設計、分組調整、數(shù)據收集和分析過程。最終，研究的方法及分析質量決定著產出文獻的學術質量。相反，如果沒有高質量的研究設計，沒有專業(yè)的臨床研究統(tǒng)計分析，那么很多臨床研究就難以提供高質量的有效性證據和安全性數(shù)據，很可能使研究者和管理者的努力和辛苦付之東流。

為此，學術期刊作為科研共同體中的一個重要樞紐及組成部分，勢必應匯集專家隊伍優(yōu)勢，做好把關、幫助甚至引導作者加強科研方法學與統(tǒng)計學分析能力的服務工作。基于此出發(fā)點，2020年《腫瘤》雜志微信公眾號開辟“醫(yī)學統(tǒng)計方法學”專欄，通過選擇國內外優(yōu)秀的研究案例，以文獻分析的形式對其研究方法及統(tǒng)計學內容進行解讀和推介，以便國內作者及讀者學習參考。

專欄第5篇特邀浙江中醫(yī)藥大學醫(yī)學統(tǒng)計學教研室主任鄭衛(wèi)軍教授就國外醫(yī)學期刊Lancet Oncology和JAMA上發(fā)表的兩篇文獻為例，介紹生存分析法除了進行傳統(tǒng)的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分析外，還能用于分析哪些臨床研究結局，以期為年輕的醫(yī)學生或研究者開拓思路，靈活運用生存分析法進行研究結果分析。

生存分析：不僅僅分析PFS和OS，

還能這樣做……

鄭衛(wèi)軍

浙江中醫(yī)藥大學醫(yī)學統(tǒng)計學教研室

在臨床醫(yī)學或者公共衛(wèi)生研究中，慢性疾病特別是惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預后分析一般不適用于通過治愈率和病死率等指標來考核，因為其無法在短時間內明確判斷預后情況。為此，只能對患者進行長期隨訪，統(tǒng)計一定時期后的生存或死亡情況以判斷診療效果。這樣的研究往往會產生帶有結局的生存時間資料，即time-to-event資料。在分析方法上，需要采用生存分析法。

相對于定量數(shù)據（均數(shù)）、定性數(shù)據（率）的比較，生存分析側重于過程性的研究。它利用患者的兩點信息即生存時間和生存率，進行人群“死亡”速度的比較（更廣泛而言，它研究陽性事件出現(xiàn)的速度），從而探討健康有關的病因、預后因素，以及臨床干預措施的效果。

生存分析在臨床上應用范圍很廣，特別是腫瘤領域。臨床腫瘤醫(yī)生都熟知的兩個概念：無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）就是生存分析時涉及的兩個生存時間，即發(fā)生疾病進展、死亡之前患者所經歷的時間。通過比較患者的PFS或OS（或中位生存時間），并經統(tǒng)計學檢驗，得到P值和風險比（OR值，即“事件”發(fā)生速度的比值），研究者可以驗證一項臨床研究措施是否可以顯著改善患者的生存狀況。

不過，大多數(shù)腫瘤領域學者對于生存時間的認識往往局限于用PFS、OS等指標反映腫瘤療效。然而實際上。在臨床研究領域，生存分析已經擴展到以往采用定量數(shù)據分析的很多領域，如生命質量評分的比較可以采用t檢驗或者協(xié)方差分析，甚至采用定性數(shù)據分析的研究領域，如有效率的比較采用卡方檢驗或者CMH分層分析。

換言之，采用定量或者指標作為主要結局的研究，在一定情況下，都可基于生存分析的理念進行研究設計和統(tǒng)計分析。

本文以頂尖期刊Lancet Oncology和JAMA上的兩篇文獻為例，介紹生存分析的廣義應用經驗。兩篇文章中，第一篇是與癌癥人群患者報告結局（patient-reported outcomes，PRO）有關的研究[1]，另外一篇是關于新冠肺炎的臨床試驗[2]。我們來看看，這兩項研究是如何利用生存分析法進行臨床結局分析的。

文獻1：帕博利珠單抗治療非小細胞肺癌的健康相關生命質量結果

這是一項用帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療非小細胞肺癌的多中心、國際化、隨機、開放性3期臨床試驗（項目編號為KEYNOTE-024）。KEYNOTE-024項目主要探討帕博利珠單抗治療非小細胞肺癌的效果，其主要結局是PFS和OS。但這篇發(fā)表在Lancet Oncology上的論文卻是聚焦于帕博利珠單抗對非小細胞肺癌患者生存質量的影響，因此生存質量是KEYNOTE 024研究的探索性終點。

該研究于2014—2015年，在16個國家的102個地點招募了未接受治療的IV期非小細胞肺癌患者。符合條件的患者被隨機分配為兩組（1 : 1）：試驗組患者于每3周（共35個周期）接受一次帕博利珠單抗200 mg治療，對照組則接受常規(guī)化療。研究使用歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）的生活質量問卷核心30項（QLQ-C30）和EORTC生活質量問卷肺癌13項（QLQ-LC13）來比較兩組患者經治療后的生存質量差異。

簡而言之，該研究比較了帕博利珠單抗和化療的效果，關鍵結局指標是采用2種量表評價患者的生存質量。

一般情況下，生存質量評分是定量數(shù)據，因此統(tǒng)計分析時常把干預后的評分或者干預前后程評分的差異作為結局指標。但是在KEYNOTE-024項目中，作者對2個量表分別進行如下處理：

對于QLQ-C30，作者計算了QLQ-C30評分從基線到第15周的變化；但是針對 QLQ-LC13，作者沒有直接拿生存質量問卷評分來比較，而是比較分析咳嗽、胸痛和呼吸困難綜合癥狀惡化所經歷的時間。綜合癥狀惡化指的是：與基線得分相比，治療后QLQ-LC13評分降低了10分或以上。換言之，作者把QLQ-LC13進行了“生存時間化”，首先計算QLQ-LC13評分的前后變化差值，接著鑒定生存結局（評分改變10個單位即視為陽性事件，否則為陰性事件），計算患者發(fā)生病情惡化時所經歷的時間（生存時間）。

如此一來，針對QLQ-C30，作者仍采用定量數(shù)據分析的方法，具體采用的是縱向數(shù)據分析模型；針對QLQ-LC13評分惡化時間，作者采用的是生存分析的方法，包括繪制Kaplan-Meier生存曲線圖、log-rank檢驗和Cox比例風險模型。

最終，針對QLQ-LC13評分惡化時間，作者繪制出了生存曲線，計算了HR值和P值；結果顯示，與化療組相比，帕博利珠單抗可以延緩患者的綜合狀況惡化（HR＝0.66，95%CI為0.44～0.97，P＝0.029），如下圖所示。

小結：這篇論文采用了多樣化的統(tǒng)計學數(shù)據處理。針對QLQ-LC13，本可直接采用與QLQ-C30相似的方式進行定量數(shù)據統(tǒng)計分析，但是文章改為采用生存分析的方法，結果直觀，令人眼前一亮，效果明顯。

文獻2：瑞德西韋治療危重型新冠肺炎的隨機雙盲對照多中心研究

該論文是來自中國研究團隊、發(fā)表于Lancet的一份隨機、雙盲、包含安慰劑對照的多中心臨床試驗結果，該研究是單獨使用瑞德西韋（Remdesivir）治療COVID-19患者，設計嚴謹，結果可靠。

為了評估瑞德西韋治療危重型COVID-19患者的療效和不良反應，2020年2月6日至3月12日期間，該臨床試驗共招募236名研究對象，所有患者的胸部影像學證實肺炎且氧飽和度低于94%。所有患者均接受標準治療，包括洛匹那韋-利托那韋、干擾素和激素治療。在此基礎上，他們被隨機分配為2組：治療試驗組158人（瑞德西韋注射治療10 d），安慰劑對照組78人。研究主要結局是在治療28 d內達到臨床改善的時間。

大多數(shù)研究中，對于治療COVID-19的主要結局，最常用的評價方法是等級法，即采用6等級患者嚴重程度量表來評價患者的臨床狀況。這6個等級分別是：（1）出院；（2）住院但不需吸氧；（3）住院需要吸氧；（4）住院接受無創(chuàng)機械通氣或者高通量吸氧；（5）體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或者有創(chuàng)機械通氣；（6）死亡。一般來說，針對等級資料的常規(guī)統(tǒng)計分析方法是秩和檢驗和有序logistic回歸分析。然而，本文選擇采用的是生存分析方法。

首先，生存分析需要定義生存的終點“事件”。在該研究中，終點事件是，患者28 d內癥狀評分降低至少2個等級，比如從5到3，或者從4到1。生存時間即是從隨機化開始到終點事件發(fā)生所經歷的天數(shù)。

通過上述操作，作者把分類變量結局變成了生存時間結局，同樣采用Log-rank檢驗進行瑞德西韋組和安慰劑組之間的差異性分析，并采用Cox回歸分析模型計算HR值及95%CI區(qū)間。結果發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋組平均改善時間為21 d，安慰劑組為23 d，兩組患者獲得臨床上改善的時間沒有明顯差異，或差異無統(tǒng)計學意義（log-rank P＝0.24，HR＝1.23，95%CI為0.81～1.75），如下圖所示。

啟示及總結：

（1）臨床研究同一個測量指標，可以轉為多個結局。例如，定量指標的結局，如果該指標在干預前也測量得到了相應的基線值，那么實際上有多種方式可以計劃臨床研究結局。比如：以治療后指標為主要結局指標，以治療前后差值為結局指標；以治療前后定量數(shù)據改變比例為結局指標，以某一個界值將定量數(shù)據分為定性數(shù)據而作為結局指標；以生存時間作為結局指標。

（2）以生存時間資料作為結局有著明顯的優(yōu)勢。例如：它給研究帶來了便利性，研究者無需患者同時納入或者所有患者隨訪時間必須相同；給統(tǒng)計分析帶來了便利，統(tǒng)計師不再擔心部分研究對象的失訪；研究結果充滿更多的可能性，生存時間信息量更足，遠高于定性數(shù)據結局；研究報告更直觀，生存曲線信息量大，一目了然，可以幫助讀者快速了解研究的核心結果。

（3）生存時間結局在一定程度上要求研究者投入大量精力與時間，但它提供了一種精準隨訪的框架。很多定性研究的結局，只要報告一次隨訪結果即可，但獲取生存時間則要求更緊密地展開隨訪。如此一來，臨床試驗可顯著降低失訪，增強意向性治療分析結果的可靠性，從而促進一項臨床研究的成功實施。

綜上，筆者認為無論是腫瘤領域，還是其他臨床研究領域，都可以嘗試把醫(yī)學研究的結局進行生存時間化，以更生動地方式展現(xiàn)臨床試驗的過程與效果。

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本欄目編輯：張俊彥

數(shù)字排版：黃林美