FDA授予瑞德西韋治療重癥COVID-19緊急使用授權(quán)

好大水 2020-05-02

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5月1日，F(xiàn)DA授予吉利德科學(xué)的瑞德西韋（remdesivir）緊急使用授權(quán)，用于治療重癥COVID-19成人和兒童患者(10天或5天給藥方案)。FDA認(rèn)為該藥物雖然有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，但已有一項(xiàng)研究表面，瑞德西韋可顯著縮短患者康復(fù)時(shí)間。

另外，歐洲藥品管理局已啟動(dòng)對(duì)瑞德西韋的滾動(dòng)審評(píng)。日本首相也在前幾天的電話會(huì)議上表示會(huì)盡快批準(zhǔn)瑞德西韋上市。吉利德在2020Q1電話會(huì)上透露，公司正致力于在年底之前獲得瑞德西韋的全球監(jiān)管批準(zhǔn)。

在藥物供應(yīng)方面，吉利德從1月起就采取了迅速擴(kuò)大生產(chǎn)和增加可供應(yīng)量的舉措，包括改進(jìn)生產(chǎn)工藝以縮短生產(chǎn)時(shí)間，轉(zhuǎn)換設(shè)備、建立全球性的制藥和化學(xué)藥品生產(chǎn)商網(wǎng)絡(luò)等。吉利德表示，現(xiàn)有的供應(yīng)量共有150萬(wàn)劑，預(yù)估可用于14萬(wàn)個(gè)10日療程，并預(yù)計(jì)在年底成產(chǎn)超過(guò)100萬(wàn)個(gè)療程的藥物量。如能將重癥患者的療程縮短，這些供應(yīng)量將覆蓋到更多患者。

瑞德西韋是一種在研的核苷酸類(lèi)似物，具有廣譜抗病毒活性，其在體外和動(dòng)物模型的體內(nèi)研究中顯示了對(duì)多種新出現(xiàn)的病毒病原體的效果，包括埃博拉病毒、馬爾堡病毒、中東呼吸綜合征（MERS）和非典型性肺炎（SARS）病毒。吉利德進(jìn)行的體外試驗(yàn)表明，瑞德西韋對(duì)新型冠狀病毒具有活性。多個(gè)正在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性。

瑞德西韋

吉利德目前共公布4項(xiàng)瑞德西韋針對(duì)COVID-19的研究結(jié)果，包括1項(xiàng)53例患者的同情用藥結(jié)果、美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）發(fā)起的一項(xiàng)1063例的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究、1項(xiàng)236例中國(guó)重癥患者的研究和1項(xiàng)吉利德發(fā)起的全球多中心III期研究。這些結(jié)果表明，瑞德西韋可以縮短患者的恢復(fù)時(shí)間；當(dāng)治療重癥患者時(shí)，其5日療程具有與10日療程相似的有效性。

同情用藥研究

同情用藥研究共納入53例來(lái)自美國(guó)、歐洲、加拿大和日本的重癥COVID-19患者。經(jīng)過(guò)瑞德西韋10天給藥方案（第1天靜脈給藥200mg初始劑量，剩余9個(gè)治療日中每天100mg）的治療，有36例患者（68%）的氧氣支持分級(jí)有所改善；其中，機(jī)械通氣支持的30例患者中，17例（57%）拔除氣管插管。共計(jì)25例患者（47%）出院，7例患者（13%）死亡；其中，接受有創(chuàng)通氣的患者死亡率為18%（34例患者中死亡6例），而未接受有創(chuàng)通氣的患者死亡率為5%（19例患者中死亡1例）。安全性方面，在該隊(duì)列中觀察到輕度至中度肝酶（ALT和/或AST）升高（23%, n=12/53）。短期的瑞德西韋治療期間未檢測(cè)到新的安全性信號(hào)。該研究結(jié)果已發(fā)表于NEJM。吉利德表示，同情用藥數(shù)據(jù)存在局限性，因?yàn)橛盟庩?duì)列的規(guī)模小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，同情用藥的性質(zhì)本身可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失，且缺乏隨機(jī)對(duì)照組。

中國(guó)重癥研究

針對(duì)中國(guó)重癥COVID-19患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究原計(jì)劃入組453例患者，但因中國(guó)患者招募不足，最終共有237例患者接受了瑞德西韋10天給藥方案的治療。結(jié)果顯示，瑞德西韋治療組（n=158）較對(duì)照組（n=79）沒(méi)有顯著降低患者病死率（13.9% vs 12.8%，HR1.23），病毒載量下降方面也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在癥狀持續(xù)時(shí)間不超過(guò)10天的患者中，觀察到瑞德西韋治療組臨床改善時(shí)間快于安慰劑組（HR1.52）。

安全性方面，瑞德西韋組較對(duì)照組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率較高（65% vs 64%），因藥物副作用提前中止治療發(fā)生率更高（11.6% vs 5.1%）。目前，該研究結(jié)果已發(fā)表于柳葉刀。吉利德表示，此項(xiàng)研究因入組人數(shù)不足而提前終止，因此該研究結(jié)果是非結(jié)論性的。

NIAID發(fā)起的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究

NIAID發(fā)起的一項(xiàng)針對(duì)1063例COVID-19患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果表明，瑞德西韋治療組與安慰劑相比，臨床恢復(fù)時(shí)間顯著縮短31%（11天 vs 15天，p <0.001），死亡率下降（8% vs 11%，p = 0.059）但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，這項(xiàng)研究更詳細(xì)的數(shù)據(jù)還沒(méi)有公布。

吉利德發(fā)起的III期SIMPLE研究（重癥COVID-19患者）

吉利德發(fā)起的針對(duì)重癥397例COVID-19患者的III期SIMPLE研究旨在評(píng)估瑞德西韋5天給藥方案和10天給藥方案的療效差異。結(jié)果表明，接受瑞德西韋5天療程的患者與接受10天瑞德西韋療程的患者的臨床改善相似（OR值: 0.75 [95% CI 0.51 - 1.12]，第14天時(shí)）。在這兩個(gè)治療組中，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的瑞德西韋的安全信號(hào)。吉利德計(jì)劃在未來(lái)幾周內(nèi)提交完整的數(shù)據(jù)，在同行評(píng)審的期刊上發(fā)表。

該研究中，50％的患者的臨床改善時(shí)間在5天治療組中為10天，在10天治療組中為11天。兩個(gè)治療組中超過(guò)一半的患者在14天內(nèi)出院（5天：60.0%，n=120/200 vs.10天：52.3%，n=103/197；p=0.14）。在第14天，5天治療組64.5%（n=129/200）的患者和10天治療組53.8%（n=106/197）的患者達(dá)到臨床痊愈。（臨床改善定義為在預(yù)定義的7分量表上較基線改善2分或以上，涵蓋從出院到增加氧氣支持水平至死亡。如果患者不再需要氧氣支持和醫(yī)療護(hù)理或可以出院，則認(rèn)為達(dá)到臨床痊愈。）

臨床結(jié)果因地區(qū)而異。除意大利外，兩個(gè)治療組中第14天的總死亡率為7%（n=23/320），其中64%（n=205/320）的患者在第14天出現(xiàn)臨床改善，61%（n=196/320）的患者出院。

吉利德科學(xué)首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey博士表示：'這些研究結(jié)果是對(duì)于美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所進(jìn)行的針對(duì)瑞德西韋的安慰劑對(duì)照研究數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，有助于確定瑞德西韋的最佳治療療程。該研究表明，部分患者有可能可以接受5天的治療方案，這將顯著擴(kuò)大在瑞德西韋目前的可供應(yīng)量?jī)?nèi)接受治療的患者數(shù)量。這在疫情蔓延的背景下尤其重要，可以幫助醫(yī)院和醫(yī)護(hù)人員治療更多急需治療的患者。”

另外，一項(xiàng)探索性分析顯示，研究中，與出現(xiàn)癥狀超過(guò)10天后接受瑞德西韋治療的患者相比，出現(xiàn)癥狀10天內(nèi)接受瑞德西韋治療的患者結(jié)局更佳。匯總各治療組的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，截至第14天，較早期治療的患者中有62%可以出院，而較晚期治療的患者則有49%可以出院。

在5天和10天治療組中，瑞德西韋總體耐受性良好。每組患者中，發(fā)生率超過(guò)10%的最常見(jiàn)的不良事件是惡心（5天：10.0％，n = 20/200 vs. 10天：8.6％，n = 17/197）和急性呼吸衰竭（5天：6.0％，n = 12/200 vs.10天：10.7％，n = 21/197）。7.3％（n = 28/385）的患者發(fā)生3級(jí)或更高水平的肝酶（ALT）升高，而由于肝功能指標(biāo)升高而中斷瑞德西韋治療的患者為3.0％（n = 12/397）。

目前，吉利德還有一項(xiàng)針對(duì)輕型、普通型COVID-19患者的SIMPLE研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)五月底將獲得此項(xiàng)研究中前600名患者的結(jié)果。除此之外，吉利德最近又?jǐn)U展了針對(duì)這項(xiàng)重癥COVID-19患者的SIMPLE研究，將另外招募5600例患者，其中包括接受機(jī)械通氣的患者。這項(xiàng)研究正在全球180個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行，覆蓋了美國(guó)，中國(guó)，法國(guó)，德國(guó)，中國(guó)香港，意大利，日本，韓國(guó)，荷蘭，新加坡，西班牙，瑞典，瑞士，中國(guó)臺(tái)灣和英國(guó)。

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