編者按：2018年，長(zhǎng)春長(zhǎng)生狂犬病疫苗案轟動(dòng)全國(guó)。經(jīng)查，企業(yè)存在編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備等問題。疫苗事關(guān)生命健康，廠家為何鋌而走險(xiǎn)？

根據(jù)《棱鏡》的一篇報(bào)道，疫苗生產(chǎn)廠家的動(dòng)機(jī)也許并不僅僅是為了追求高利潤(rùn)。為了滿足不斷提升的藥品標(biāo)準(zhǔn)，廠家必須變更生產(chǎn)工藝，但以正常手續(xù)報(bào)批變更生產(chǎn)工藝“申報(bào)流程耗時(shí)數(shù)年，時(shí)間成本和金錢耗費(fèi)堪比研發(fā)新藥”。

如何對(duì)疫苗等生物制品的工藝變更實(shí)行高效監(jiān)管？CDE首席科學(xué)家錢家華在本文中以生物制品為例，介紹了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)上市產(chǎn)品工藝變更的法規(guī)管理及其帶來(lái)的啟示。

撰文 | 錢家華（CDE首席科學(xué)家）

編輯 | 小賽

2019年6月29日通過的《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》中提出了建立產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量控制體系，意義深遠(yuǎn)。疫苗、細(xì)胞療法等生物制品的結(jié)構(gòu)、修飾、穩(wěn)定性比化藥復(fù)雜，其工藝屬性和工藝參數(shù)比化藥更難以控制。還有很多細(xì)胞療法是個(gè)性化產(chǎn)品，這對(duì)產(chǎn)品均一性提出了更大挑戰(zhàn)。除此之外，生物制品的工藝隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展也在不斷提升。所以如果沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量控制體系來(lái)保證產(chǎn)品的活性，均一性和穩(wěn)定性，其臨床療效和風(fēng)險(xiǎn)可控便無(wú)從談起。

值得注意的是，藥品特別是生物制品的工藝并非一成不變，從研發(fā)、生產(chǎn)到流通，產(chǎn)品的工藝變更貫穿其中。從監(jiān)管層面，工藝變更可分為：臨床研究期間（IND）變更和產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后工藝變更（After NDA&BLA approval）。在此以生物制品為例，介紹美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)上市產(chǎn)品工藝變更的法規(guī)管理。

上市后工藝變更

FDA審批的生物制品包括疫苗，血液制品，過敏性/變態(tài)原產(chǎn)品，抗毒素，天然蛋白質(zhì)，細(xì)胞和基因療法等。FDA對(duì)生物制品上市后工藝變更的監(jiān)管不但有較長(zhǎng)的歷史，而且力度大。FDA生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）有三個(gè)辦公室，其中一個(gè)有一年收到了6000多份上市后變更申請(qǐng)和年報(bào)（Supplements）。

根據(jù)FDA的法規(guī)（21 CFR 314.70 and 601.12），上市后工藝變更根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可分為重大變更，中度變更和微小變更。

有關(guān)FDA生物制品上市后工藝變更分類，可參考FDA 2017頒布的<Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products> Draft Guidance for Industry。該指導(dǎo)原則附有變更分類詳細(xì)說(shuō)明（如下圖）：

可比性報(bào)告（Comparability Protocol，CP）

其中，生物制品的重大變更包括場(chǎng)地變更，工藝放大，工藝流程的增加，刪除和替換等。在重大工藝變更實(shí)施之前，企業(yè)可以先向FDA提交可比性報(bào)告（Comparability Protocol，CP）。CP是詳細(xì)的書面計(jì)劃，闡述企業(yè)將如何評(píng)估特定工藝變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，主要內(nèi)容如下：

• 變更的說(shuō)明

• 需要做的檢驗(yàn)和研究

• 分析方法和程序

• 要達(dá)到的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

• 提出提交報(bào)告類別

• 如何證明變更后對(duì)產(chǎn)品沒有不良影響

提交CP時(shí)，企業(yè)與FDA就分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行磋商，達(dá)成共識(shí)，從而降低變更不被批轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。FDA在批準(zhǔn)CP時(shí)，也可能允許降低實(shí)施變更時(shí)提交報(bào)告類別 （如PAS to CDE30）， 從而使變更后的產(chǎn)品盡早進(jìn)入市場(chǎng)。因此，CP可以作為企業(yè)申報(bào)策略之一： 

• 企業(yè)A：2019年1月提交重大變更申請(qǐng)（PAS）審批時(shí)間是4個(gè)月。如果FDA批準(zhǔn)，企業(yè)A的產(chǎn)品于2019年5月可進(jìn)入市場(chǎng)。
  

• 企業(yè)B ：2018已經(jīng)提交了CP， FDA同意該變更可以CBE30的形式提交。企業(yè)B于2019年1月提交重大變更申請(qǐng)（CBE30），30天后產(chǎn)品就可進(jìn)入市場(chǎng)。

變是絕對(duì)的，不變是相對(duì)的。隨著科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，生產(chǎn)條件持續(xù)改善，生物制品在變更道路上步履不停。希望新產(chǎn)品能始于科學(xué)的工藝研究和設(shè)計(jì)，老產(chǎn)品能進(jìn)行補(bǔ)充工藝研究，從長(zhǎng)春長(zhǎng)生造假事件中吸取教訓(xùn)。而通過建立產(chǎn)品全生命周期質(zhì)量控制體系，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量不受變更的影響，從而達(dá)到研究者、企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同目標(biāo)：為患者提供有效，相對(duì)安全，風(fēng)險(xiǎn)可控的產(chǎn)品。

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