可以說(shuō)，腫瘤免疫療法是目前世界上最熱門的領(lǐng)域。而且，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的出現(xiàn)，例如CTLA-4抗體和PD-1抗體，已經(jīng)徹底改變了腫瘤治療領(lǐng)域。

然而，目前ICI的陽(yáng)性反應(yīng)僅在部分治療的患者和腫瘤類型中觀察到，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種抗性機(jī)制。現(xiàn)在研究的重點(diǎn)是提高響應(yīng)率和克服抗性。而一種可能的解決方案是組合療法，即ICI加上其他免疫治療藥物或腫瘤療法。

用于增強(qiáng)聯(lián)合治療的主要候選物包括腫瘤抗原（蛋白質(zhì)或肽）、佐劑以及核酸（DNA、mRNA、siRNA等）。但是，需要強(qiáng)調(diào)的是，它們?nèi)菀捉到?，不溶并且?duì)免疫細(xì)胞具有低親和力，或許不能誘導(dǎo)有效反應(yīng)。

而接下來(lái)將介紹的Nano DDS（即載體型DDS，基于納米技術(shù)的藥物遞送系統(tǒng)），便可用于實(shí)現(xiàn)對(duì)它們的保護(hù)和遞送。

對(duì)免疫治療藥物遞送方面的限制是在誘導(dǎo)免疫應(yīng)答過(guò)程中的重要問(wèn)題。而Nano DDS對(duì)免疫治療藥物的保護(hù)和遞送，在很大程度上促進(jìn)了抗原遞呈給T細(xì)胞，抗原遞呈細(xì)胞（APC）的激活，以及對(duì)免疫細(xì)胞和淋巴器官的靶向。

Takashi Nakamura博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，就致力于通過(guò)Nano DDS技術(shù)調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤的免疫力。

裝載STING激動(dòng)劑的Nano DDS顯著增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)

干擾素基因通路上的激動(dòng)劑（STING）作為細(xì)胞質(zhì)中雙鏈DNA，可激活先天免疫效應(yīng)。該效應(yīng)包括誘導(dǎo)I型干擾素（IFN）的產(chǎn)生，其是激活腫瘤免疫的重要細(xì)胞因子。STING通路，還有其他先天免疫效應(yīng)器，如Toll樣受體，主導(dǎo)了針對(duì)腫瘤的自發(fā)免疫反應(yīng)。可以說(shuō)，STING激動(dòng)劑是一類有希望的腫瘤免疫治療藥物。

然而，核酸帶負(fù)電荷的性質(zhì)阻礙了它們轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。STING激動(dòng)劑在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用受到了限制。為了實(shí)現(xiàn)STING激動(dòng)劑有效的細(xì)胞質(zhì)遞送，Takashi Nakamura博士的研究團(tuán)隊(duì)采取了Nano DDS裝載STING激動(dòng)劑的策略。

該Nano DDS是含有YSK脂質(zhì)的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），其中，YSK脂質(zhì)顯示出pH反應(yīng)性和高融合活性，從而有效地將STING激動(dòng)劑遞送至細(xì)胞質(zhì)中。

在研究中，該STING-LNP成功誘導(dǎo)APC產(chǎn)生I型IFN，并且激活了APC和抗原特異性殺傷T細(xì)胞。同時(shí)，在淋巴瘤小鼠模型中，也顯示出極大的治療效果。

另一方面，一些腫瘤細(xì)胞通過(guò)喪失/下調(diào)I類MHC的表達(dá)而躲避殺傷性T細(xì)胞的攻擊。針對(duì)這樣的腫瘤，如惡性黑素瘤，自然殺傷（NK）細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。在他們的研究中，靜脈注射STING-LNP激活了NK細(xì)胞，并且顯著降低了小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的腫瘤數(shù)目。該抗腫瘤作用是NK細(xì)胞依賴性的。

總的來(lái)說(shuō)，他們的研究成果反映了STING-LNP或是建立強(qiáng)大的腫瘤免疫力的有效輔助系統(tǒng)。目前，他們正在探究STING-LNP在PD-1治療失敗腫瘤中的潛力。

Nano DDS實(shí)現(xiàn)了基于siRNA的免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)

毫無(wú)疑問(wèn)，在基因水平控制免疫細(xì)胞的功能是一種有前景的強(qiáng)大技術(shù)。當(dāng)然，在腫瘤免疫治療中也是如此。通過(guò)siRNA控制基因表達(dá)可能是一種有前景且可靠的策略。

然而，將siRNA轉(zhuǎn)入免疫細(xì)胞是困難的，并且需要使用病毒載體和特殊設(shè)備。Takashi Nakamura博士的研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)使用YSK-LNP成功地在小鼠和人免疫細(xì)胞中進(jìn)行了有效的基因沉默。

當(dāng)將siRNA轉(zhuǎn)入小鼠樹(shù)突細(xì)胞（DC）時(shí)，YSK-LNP實(shí)現(xiàn)了比市售的siRNA轉(zhuǎn)染試劑更高的基因沉默效率，并且，YSK-LNP基因改造的DC增強(qiáng)了抗腫瘤效果。一般的，市售的siRNA轉(zhuǎn)染試劑對(duì)人免疫細(xì)胞是無(wú)效的。然而，對(duì)于低劑量水平的siRNA，YSK-LNP成功地實(shí)現(xiàn)了靶基因沉默超過(guò)80％。

目前，他們的研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步地推進(jìn)研究，以將YSK-LNP應(yīng)用于基于免疫細(xì)胞的療法或通過(guò)全身給藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。

Nano DDS策略邁向下一代腫瘤免疫療法

?腫瘤免疫療法的反應(yīng)率在很大程度上取決于腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)。例如，在腫瘤微環(huán)境具有效應(yīng)免疫細(xì)胞且沒(méi)有免疫抑制的情況下，患者顯示出良好的反應(yīng)率。反之，在腫瘤微環(huán)境具有較少的效應(yīng)免疫細(xì)胞并具有強(qiáng)烈和復(fù)雜的免疫抑制的情況下，患者療效不佳。

也就是說(shuō)，腫瘤免疫治療的抗性機(jī)制是一個(gè)重要的問(wèn)題。而Takashi Nakamura博士的研究團(tuán)隊(duì)相信，Nano DDS將有助于克服抗性機(jī)制。他們正在研究一種新型Nano DDS系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)用于下一代腫瘤免疫治療。

參考出處：

https://www./next-generation-cancer-immunotherapy/62331/

https://www.ncbi.nlm./pubmed/30504656

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