惡性胸腔積液，就是俗稱的“胸水“是肺癌的常見并發(fā)癥。目前廣泛應(yīng)用的免疫療法如PD-1治療”胸水“有一定的療效，但只有少數(shù)患者有效，這可能是因?yàn)椤毙厮爸杏写罅磕[瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞，使免疫治療難以起效。通過胸腔內(nèi)注射含CDN的脂質(zhì)體納米顆粒（LNP-CDN）有可能“點(diǎn)燃”腫瘤使免疫系統(tǒng)更好地識別腫瘤，提高腫瘤免疫治療的療效。

圖片來自Unsplash

惡性胸腔積液（MPE）是指由肺癌或其他部位的惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)的腫瘤所致的胸腔積液，是晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥。MPE會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因?yàn)樗鼤?dǎo)致呼吸困難、疼痛、體重減輕和身體活動減少。MPE傳統(tǒng)治療方法主要以緩解呼吸困難癥狀為主，如胸腔穿刺引流、胸膜固定，但療效欠佳，且不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率較高。

近年來大熱的免疫治療，如PD-1單抗，用于治療MPE有一定療效，但多數(shù)患者療效不佳。這可能與MPE腫瘤微環(huán)境中含有大量促瘤髓系免疫細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用有關(guān)，這類免疫抑制微環(huán)境的腫瘤被稱為“冷“腫瘤。

先前嘗試通過胸腔內(nèi)注射免疫刺激物（如細(xì)菌抗原、促炎細(xì)胞因子、溶瘤病毒或腺病毒細(xì)胞因子基因）來“點(diǎn)燃“腫瘤，吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入MPE腫瘤微環(huán)境，但要么不能很好地增強(qiáng)免疫，要么引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此如何通過胸腔內(nèi)治療有效改變MPE腫瘤微環(huán)境免疫”冷感“，提高免疫治療效果仍需要研究。

來自美國維克森林醫(yī)學(xué)院的Dawen Zhao教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的胸腔內(nèi)治療方法，這項(xiàng)研究成果近期發(fā)表在Nature Nanotechnology雜志上。

Zhao教授團(tuán)隊(duì)合成了一種含環(huán)二核苷酸（CDN）的脂質(zhì)體納米顆粒（LNP-CDN）。CDN靶向干擾素基因刺激因子（STING）通路，激活STING通路和I型干擾素（IFN）的產(chǎn)生，發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，“點(diǎn)燃“腫瘤，使腫瘤不再免疫”冷感”。

先前已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)注射CDN可以增強(qiáng)實(shí)體腫瘤的抗腫瘤免疫效果，但胸腔內(nèi)注射CDN的難點(diǎn)在于CDN在MPE中很容易被降解。因此保護(hù)CDN不被降解是CDN用于胸腔內(nèi)治療的關(guān)鍵。

圖片來自Unsplash

Zhao教授團(tuán)隊(duì)合成的LNP-CDN，這種納米顆粒能保護(hù)CDN不被MPE的酶降解，使其在MPE中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征，并可以選擇性靶向胸腔內(nèi)的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，向小鼠胸膜內(nèi)注射LNP-CDN后，發(fā)現(xiàn)LNP-CDN主要停留在胸部，持續(xù)至少48小時，血液和其他主要器官也有少量的LNP-CDN ，這表明CDN并沒有被降解。MPE的免疫細(xì)胞檢測表明“冷”免疫環(huán)境不僅在積液腔內(nèi)減弱，而且在腫瘤內(nèi)也減弱了，表現(xiàn)為抑制性的巨噬細(xì)胞減少，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)。

Zhao教授團(tuán)隊(duì)將LNP-CDN與抗PD-L1免疫療法相結(jié)合，不單極大地減少了小鼠MPE的體積，而且還能抑制肺組織中的腫瘤生長，從而延長了小鼠的生存期。

Zhao教授團(tuán)隊(duì)收集了5例NSCLC患者的MPE樣本，在人體腫瘤中進(jìn)一步驗(yàn)證上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

他們首先檢測了MPE樣本中的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，證實(shí)了MPE的免疫“冷感”。然后將LNP-CDN與MPE混合，流式細(xì)胞術(shù)顯示LNP-CDN被單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞所攝取，并誘導(dǎo)M1相關(guān)基因的表達(dá)增加，激活NK細(xì)胞，從而增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的溶解作用。加入PD-L1抑制劑后，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用進(jìn)一步增強(qiáng)。這提示LNP-CDN在人類MPE中具有潛在的治療作用。

當(dāng)然上述實(shí)驗(yàn)仍需臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，期望LNP-CDN盡快開展臨床試驗(yàn)，為MPE患者提供更高效的治療方案。

圖片來自Unsplash

參考資料:

Yang Liu et al. Intrapleural nano-immunotherapy promotes innate and adaptive immune responses to enhance anti-PD-L1 therapy for malignant pleural effusion. Nature Nanotechnology, 2021.

DOI: 10.1038/s41565-021-01032-w