經(jīng)典的化療藥物如阿霉素能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，隨后CD8+ T細(xì)胞被激活并介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，實體瘤中的CD8+ T細(xì)胞在腫瘤抗原的持續(xù)刺激下將轉(zhuǎn)變?yōu)楹慕逿細(xì)胞，并表現(xiàn)為細(xì)胞毒作用的下降，最終弱化抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的治療效果。

近日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王本課題組在 ACS Nano 期刊發(fā)表了題為：Chemoimmunological Cascade Cancer Therapy Using Fluorine Assembly Nanomedicine 的研究論文。

該研究報道了一種由共載化藥-基因的含氟高分子組裝藥物重編程化療和免疫細(xì)胞的治療策略。搭載阿霉素的高分子組裝藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡，并通過小干擾RNA（siRNA）逆轉(zhuǎn)耗竭CD8+ T細(xì)胞，有效發(fā)揮其抗腫瘤免疫作用。在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中，高分子組裝藥物均表現(xiàn)出對癌癥免疫治療的強(qiáng)化作用，以及顯著地抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能力。

阿霉素作為經(jīng)典的抗腫瘤藥物，除了能破壞DNA直接殺傷細(xì)胞外，還能觸發(fā)細(xì)胞產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，進(jìn)而刺激樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）的成熟，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤。

然而，在對實體瘤的治療中，腫瘤微環(huán)境會通過各種調(diào)控手段阻礙抗腫瘤免疫作用，誘導(dǎo)暴露在腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞的共抑制受體表達(dá)增加，I型免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖能力下降，這種T細(xì)胞耗竭的狀態(tài)，阻礙了化療藥物的抗腫瘤免疫作用。因此，有必要設(shè)計一種在遞送化療藥物的同時調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞以高效發(fā)揮抗腫瘤免疫治療效果的藥物。

研究表明，胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率群盒蛋白（TOX）在耗竭T細(xì)胞中上調(diào)，因此，靶向下調(diào)TOX水平有望恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能，并增強(qiáng)免疫原性化療。本研究設(shè)計了一種活性氧和pH 雙響應(yīng)的含氟高分子組裝藥物，遞送靶向TOX相關(guān)基因的小干擾RNA（siRNA）和阿霉素，構(gòu)建免疫原性死亡和逆轉(zhuǎn)免疫抑制橋梁。化藥-免疫級聯(lián)療法顯著增強(qiáng)了阿霉素的抗腫瘤作用，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，上調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞的水平和細(xì)胞因子的分泌，并抑制了免疫檢查點蛋白的表達(dá)。綜上，這項研究證明了逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭有望促進(jìn)傳統(tǒng)藥物的化療效率，化藥-基因組合組裝藥物提供了一種對抗惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移的具有臨床轉(zhuǎn)化前景的治療策略。