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不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是臨床常見的病因不明的感覺運(yùn)動障礙性疾病，特征是小腿不適感或感覺異常，伴活動小腿的強(qiáng)烈愿望，也稱為脛部不寧性焦慮（anxietas tibiarum），常描述為一種深部的、異常痛苦的、跳動的、燒灼樣、蠕動樣、擠壓樣、撕裂樣疼痛，癥狀呈晝夜規(guī)律變化，在夜間睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)，常導(dǎo)致睡眠剝奪，活動后可緩解。本病最早由英國著名解剖學(xué)家和醫(yī)生Willis（1685年）描述，瑞典醫(yī)生Ekbom在1945年最早描述為不寧腿，故稱為威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病，1960年國際正式命名為不寧腿綜合征。 RLS流行病學(xué)研究顯示，其見于任何年齡，以中年人多見，發(fā)病率隨年齡增長。歐美等國近年來根據(jù)國際不寧腿綜合征研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查RLS患病率：法國采用面談方式患病率為8.5%，德國采用面談方式患病率為10.6%，歐洲與美國采用調(diào)查問卷方式患病率為11.1%，日本調(diào)查問卷4612人患病率為5%，新加坡患病率＜1%。目前國內(nèi)尚無RLS患病率資料，但從上述各國提供的RLS患病率之高與目前國內(nèi)臨床診斷率較低提示，神經(jīng)科醫(yī)生對RLS認(rèn)識不足，臨床可能存在較多的漏診和誤診。 RLS與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，臨床通常分為特發(fā)性與癥狀性兩類。大多數(shù)患者為特發(fā)性或原因不明，25%-50%的特發(fā)性RLS患者有家族史，多呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。癥狀性RLS通常發(fā)病較晚，常見于缺鐵性貧血、尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病、2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓疾病、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發(fā)性硬化、卒中、癌癥、淀粉樣變性、慢性阻塞性肺病以及妊娠期等；抗精神病藥（如吩噻嗪類、鋰劑、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），多巴胺受體阻滯劑等均可能誘發(fā)RLS或使之癥狀加重。 RLS發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵缺乏有關(guān)。鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，鐵攝取障礙可使腦黑質(zhì)神經(jīng)元受損，導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)功能障礙，應(yīng)用多巴胺受體激動劑和美多芭可使癥狀明顯緩解；相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可誘發(fā)RLS，證明多巴胺系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致發(fā)病。 RLS和卒中均為神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，二者有密切的聯(lián)系，卒中患者常伴發(fā)RLS，RLS也可增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，二者互相影響，可能有關(guān)聯(lián)性發(fā)病機(jī)制。近年來卒中患者伴RLS診斷率顯著提高，正逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，但仍有許多卒中患者的RLS被漏診，未能得到及時(shí)治療。 卒中患者RLS發(fā)病率明顯高于普通人群。LEE等在一項(xiàng)卒中并發(fā)RLS的研究中發(fā)現(xiàn)，137例卒中患者中新發(fā)的RLS為12.4%。SCHLESINGER等在一項(xiàng)卒中患者與正常人RLS發(fā)病率對比研究中發(fā)現(xiàn)，149例卒中患者中有21例罹患RLS，發(fā)病率為15%，顯著高于正常人群中RLS發(fā)病率（3%）。MARQUEZ-ROMERO等和FERRE等的研究也證明卒中患者的睡眠障礙包括RLS發(fā)病率均升高。 此外，80%-90%的RLS患者伴發(fā)一種睡眠異動癥，稱為睡眠周期性肢動（periodic limb movements in sleep，PLMS），表現(xiàn)為一或兩個(gè)小腿屈肌收縮伴足踝背屈和膝、髖部屈曲，以每20s的間隔出現(xiàn)，常見于非快速眼動期睡眠I或II期。流行病學(xué)研究顯示，RLS/PLMS患者中高血壓、心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）和卒中發(fā)病率與患病率增加，RLS/PLMS患者常伴發(fā)睡眠障礙如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也是高血壓和心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，未經(jīng)治療的失眠和OSA可能成為不能控制的高血壓、CVD及卒中的繼發(fā)性病因。RLS/PLMS的伴發(fā)病，如腎衰竭、肥胖、糖尿病、鐵缺乏和炎癥性腸病也是引起高血壓、CVD和卒中的危險(xiǎn)因素。 RLS通常發(fā)病隱匿，呈緩慢進(jìn)展性病程。但有文獻(xiàn)曾報(bào)道一例64歲患者，以典型RLS癥狀急性起病，因感覺異常需不停地活動小腿，伴入睡困難，活動后可減輕，翌日晨卻出現(xiàn)構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征癥狀。既往有高血壓和吸煙史，檢查血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等均正常，腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示右側(cè)腦橋基底內(nèi)側(cè)梗死，可能使皮質(zhì)脊髓束、橋核及腦橋小腦纖維受累。應(yīng)用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛爾治療，發(fā)病10d后神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，國際RLS嚴(yán)重程度評分為嚴(yán)重（24/40）。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示睡眠結(jié)構(gòu)片段化，覺醒指數(shù)35.62次/小時(shí)，夜間PLMS指數(shù)95.8次/小時(shí)，清醒時(shí)PLMS指數(shù)31.26次/小時(shí)?？诜绽怂骱驲LS癥狀和睡眠質(zhì)量改善，3個(gè)月后RLS嚴(yán)重程度評分中度（8分），總PLMS指數(shù)降為4.51次/小時(shí)，16個(gè)月后仍需服普拉克索0.25mg/d維持治療。本例的RLS/PLMS與腦橋腔隙性梗死同時(shí)發(fā)生，導(dǎo)致構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征，這一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可能成為卒中的預(yù)報(bào)指標(biāo)，并提示臨床上突發(fā)的RLS需注意腦干梗死的可能。 此外，曾報(bào)道3例急性腦橋梗死患者臨床表現(xiàn)RLS或靜坐不能，以身體不同部位不寧癥狀突然起病，伴構(gòu)音障礙或兩腿無力等神經(jīng)體征。腦MRI證實(shí)3例患者均為急性腦橋梗死，2例患者表現(xiàn)RLS，1例出現(xiàn)靜坐不能，但癥狀很快就改善。這組病例證實(shí)急性腦橋梗死可表現(xiàn)繼發(fā)性RLS和靜坐不能，并有助于理解RLS和靜坐不能的解剖學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)。作為不同的臨床綜合征，RLS與靜坐不能臨床表現(xiàn)相似，提示可能分享共同的病理生理學(xué)機(jī)制。 綜上所述，RLS/PLMS與卒中具有密切的關(guān)聯(lián)，可能存在因果關(guān)系。由于CVD或腦血管病可增加RLS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卒中常伴發(fā)RLS；RLS也增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是卒中的危險(xiǎn)因素之一。因此，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注卒中患者的不寧腿綜合征，臨床給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)。 目前有關(guān)RLS與卒中的關(guān)聯(lián)機(jī)制有諸多解釋，尚需深入的探討。SECHIA等2008年首先報(bào)告一例患者，右側(cè)豆?fàn)詈思y狀體區(qū)缺血性梗死后發(fā)生RLS伴PLMS和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。最近已提出基底節(jié)-腦干系統(tǒng)在控制運(yùn)動行為和調(diào)節(jié)醒覺-睡眠的作用，可能解釋這類患者發(fā)生的RLS和失眠癥狀，該病例腦損傷的基底節(jié)區(qū)可能為RLS和PLMS病理生理學(xué)機(jī)制提示線索。 在LEE等評估的137例急性卒中患者中，12.4%新發(fā)生RLS癥狀。這些RLS患者多見于皮質(zhì)下基底節(jié)區(qū)病變，提示基底節(jié)區(qū)可能在RLS發(fā)病機(jī)制中起重要作用。先前報(bào)道的腦干梗死導(dǎo)致RLS病例，認(rèn)為腦橋旁中央結(jié)構(gòu)損傷可導(dǎo)致RLS。基底節(jié)、腦干病變均可導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束、腦橋核、腦橋小腦纖維損傷，卒中病變阻斷神經(jīng)纖維束，產(chǎn)生脊髓去抑制過程可能導(dǎo)致RLS癥狀，腦橋小腦環(huán)路被認(rèn)為也是引起RLS的病理生理基礎(chǔ)。 SCHLESINGER等通過調(diào)查149例住院的急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者（腦梗死110例，TIA 30例，腦出血9例）和298例對照組，評估卒中與RLS的聯(lián)系，結(jié)果表明15%的卒中和TIA患者罹患RLS，對照組RLS發(fā)病率為3%，兩組RLS發(fā)病率比較，差異有顯著性（P＜0.0001）。應(yīng)用腦血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病及體質(zhì)指數(shù)等作為預(yù)測因子的多元Logistic回歸分析顯示，卒中和TIA與RLS顯著相關(guān)。多變量分析表明，RLS與卒中和TIA的關(guān)聯(lián)可能與腦血管病危險(xiǎn)因素有關(guān)，然而，由于RLS與卒中分享相同的危險(xiǎn)因素，諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和吸煙等，RLS或RLS伴PLMS可導(dǎo)致睡眠剝奪，也可增加腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但目前還無法得出RLS與卒中孰因孰果的結(jié)論。 功能磁共振研究指出，RLS和周期性肢動的部分活化的結(jié)構(gòu)包括雙側(cè)小腦。多巴胺受體激動劑治療RLS有效，推測其發(fā)生機(jī)制與多巴胺能神經(jīng)元A11區(qū)有關(guān)。 充分認(rèn)識卒中和RLS具有共同的危險(xiǎn)因素，二者的發(fā)病機(jī)制可能存在重疊。臨床遇到RLS患者，應(yīng)注意RLS可能是卒中的危險(xiǎn)因素，并篩查是否存在其他卒中危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥及糖尿病等，并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，預(yù)防卒中的發(fā)生。對于卒中患者也應(yīng)關(guān)注是否合并RLS或PLMS，如早期診斷卒中合并RLS或PLMS，及時(shí)治療有助于患者的康復(fù)。 此外，臨床發(fā)現(xiàn)卒中合并RLS或PLMS患者，需確定患者是否存在RLS或PLMS的常見病因，如缺鐵性貧血、尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、脊髓病變、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發(fā)性硬化等，是否有抗精神病藥如吩噻嗪類、抗抑郁藥等用藥史，并給予對癥治療。 卒中合并RLS或PLMS藥物治療，宜根據(jù)患者主要癥狀及嚴(yán)重程度采取個(gè)體化方案。首選新型非麥角類多巴胺受體激動劑如普拉克索，其選擇性地作用于D3受體，小劑量0.125mg起始即可減輕PLMS癥狀，0.25mg/d常可以明顯減輕RLS的感覺癥狀和改善睡眠質(zhì)量，如效果不明顯可加量至0.5-0.75mg/d。由于該藥耐受性較好，可快速增至有效劑量，不良反應(yīng)較輕如惡心和嗜睡等。羅匹尼羅是D2受體高選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）首個(gè)批準(zhǔn)治療RLS的藥物，1.5-4mg睡前服，可明顯改善RLS癥狀、減少PLMS及縮短入睡時(shí)間。嚴(yán)重的RLS通常需終生用藥，難治性患者可考慮聯(lián)合用藥，包括多巴胺藥物和氯硝西泮等。長期藥物干預(yù)RLS或PLMS癥狀及睡眠障礙是否可降低患者高血壓、CVD和卒中風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步探索。 由于RLS可導(dǎo)致睡眠剝奪、抑郁癥及不良的睡眠習(xí)慣等，均能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。苯二氮卓類可減輕RLS導(dǎo)致的失眠，最常用氯硝西泮1mg睡前服，可提高睡眠質(zhì)量，是治療RLS有效的附加用藥。卒中患者需治療高血壓、糖尿病和高脂血癥等原發(fā)病，以及治療可能的并發(fā)癥如尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病等。
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