（接上文） 三、出血的遺傳因素 除傳統(tǒng)的出血危險(xiǎn)因素外，在PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板期間，遺傳因素尤其是基因多態(tài)性對(duì)出血的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值成為研究的熱點(diǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)遺傳基因通過(guò)影響P2Y12受體拮抗劑的吸收、氧化、代謝及藥物的生物利用度，從而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增高。 1.氯吡格雷： 細(xì)胞色素P450 2C19 (CYP2C19)基因在氯吡格雷的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CYP2C19*17功能獲得等位基因通過(guò)增加氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生物利用度而降低血小板反應(yīng)性。而CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因則通過(guò)影響酶的功能使代謝產(chǎn)物的活性降低，導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性。 對(duì)于服用氯吡格雷的患者，以高加索人群為受試者的前瞻性研究均顯示，攜帶CYP2C19*17等位基因者，無(wú)論雜合子(OR＝1.85，95%CI 1.19～2.86, P＝0.006)，還是純合子(OR＝3.41，95%CI 1.42～8.17, P＝0.006)均與出血風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)，為小出血或嚴(yán)重出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。 PLATO研究結(jié)果表明，服用氯吡格雷的患者中，與只攜帶野生型等位基因者相比，攜帶CYP2C19*17等位基因者出血事件明顯更高(10.8%比8.7%，P＝0.022)。但2項(xiàng)以亞洲人群(中國(guó)與韓國(guó))為受試者的研究均未發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17與出血存在相關(guān)性。原因在于種族差異，相比高加索人群CYP2C19*17攜帶率15%～41%，亞洲人群CYP2C19*17等位基因攜帶率極低(1.6%～2.4%)。 另有研究根據(jù)CYP2C19*2，*3和*17的攜帶情況將受試者按P2Y12受體拮抗劑代謝速度進(jìn)行分組，僅在POPULAR研究結(jié)果顯示快代謝型與出血顯著相關(guān)，大部分研究均未發(fā)現(xiàn)各代謝組出血發(fā)生率存在明顯差異。 ABCB1基因編碼腸上皮細(xì)胞中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白，在氯吡格雷的吸收過(guò)程中發(fā)揮重要作用。ABCB1基因多態(tài)性位點(diǎn)C3435T已證實(shí)能減弱腸上皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，因此推測(cè)其可以增加氯吡格雷的吸收而引發(fā)出血。 國(guó)內(nèi)Zhang等的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)ABCB1 C3435T位點(diǎn)攜帶可以增加STEMI患者PCI術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ABCB1基因中另一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs7779562攜帶者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。然而，目前關(guān)于ABCB1基因多態(tài)性位點(diǎn)與出血相關(guān)性的研究結(jié)論并不一致，PLATO研究遺傳學(xué)亞組分析結(jié)果顯示氯吡格雷組C3435T與出血無(wú)相關(guān)性。 P2RY12基因編碼血小板膜蛋白P2Y12受體，在ADP誘導(dǎo)的血小板活化、聚集，信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。氯吡格雷通過(guò)阻斷P2Y12受體發(fā)揮抗血小板作用。Fontana等首次將P2RY12基因上完全連鎖的4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs2046934、rs10935838、rs5853517和rs6809699命名為H2單倍型，而沒(méi)有上述變異的稱為H1單倍型。 目前已有研究證實(shí)，H2/H2單倍型純合子患者對(duì)氯吡格雷具有高反應(yīng)性；在使用坎格雷洛(cangrelor)之后出現(xiàn)血小板抑制率明顯增高。上述結(jié)論均提示H2單倍型攜帶者出血風(fēng)險(xiǎn)可能增高。國(guó)內(nèi)Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，STEMI患者PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療者，H2單倍型中的一個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)rs6809699是大出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 PON1是氯吡格雷肝臟活化過(guò)程的限速酶，研究發(fā)現(xiàn)Q192R多態(tài)性位點(diǎn)與更為有效的氯吡格雷生物活化相關(guān)。目前關(guān)于PON1基因多態(tài)性與出血相關(guān)性研究尚無(wú)一致結(jié)論。 Bouman等對(duì)1 982例高加索人群的研究顯示，在12個(gè)月隨訪期，RR192純合子大出血發(fā)生率顯著高于QQ192純合子。Kang等在538例中國(guó)患者的6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示：R192攜帶與出血風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，而L55M攜帶者出血風(fēng)險(xiǎn)增高。但國(guó)內(nèi)Tang等對(duì)670例中國(guó)人群的研究未發(fā)現(xiàn)PON1基因與出血有相關(guān)性。 2.普拉格雷和替格瑞洛： 目前對(duì)于普拉格雷和替格瑞洛基因多態(tài)性與出血關(guān)系的研究較少。CYP2C19基因在普拉格雷代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮的作用與氯吡格雷類似。Guisset等結(jié)果顯示，對(duì)于服用普拉格雷的患者，高加索人群中CYP2C19*17等位基因攜帶者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非攜帶者(23%比11%，OR＝2.5，95%CI：1.2～5.4，P＝0.02)；但目前尚無(wú)亞洲人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)。PLATO研究結(jié)果表明，服用替格瑞洛的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)與CYP2C19基因多態(tài)性無(wú)關(guān)。 ABCB1基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用。然而，PLATO研究遺傳學(xué)亞組分析結(jié)果顯示，服用替格瑞洛的患者是否攜帶C3435T與出血無(wú)相關(guān)性。近期研究者對(duì)PLATO入組人群進(jìn)行的GWAS研究結(jié)果顯示，尚未發(fā)現(xiàn)任何替格瑞洛代謝相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)與出血具有顯著關(guān)聯(lián)性。 總之，遺傳因素對(duì)出血的影響在國(guó)內(nèi)外人群顯著不同，存在明顯地域種族差異。在高加索人群的研究均顯示攜帶CYP2C19*17等位基因與出血風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)，是出血獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；而亞洲人群，包括中國(guó)人因CYP2C19*17攜帶率極低，故相關(guān)研究均未發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17與出血存在相關(guān)性。國(guó)內(nèi)有限的研究表明ABCB1基因多態(tài)性和P2RY12基因多態(tài)性是影響中國(guó)人出血的主要遺傳因素。 目前，基因多態(tài)性并非出血的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，也無(wú)資料顯示基因型和出血間存在直接相關(guān)性。盡管如此，基因多態(tài)性仍可作為重要的出血危險(xiǎn)因素之一，與其他預(yù)測(cè)工具聯(lián)合應(yīng)用有可能提高對(duì)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。未來(lái)雙聯(lián)抗血小板發(fā)生出血的遺傳機(jī)制以及遺傳基因?qū)Τ鲅念A(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步研究論證。 綜上所述，PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板所引發(fā)的出血為多因素所致，對(duì)于個(gè)體患者臨床也難以精確預(yù)測(cè)。未來(lái)的研究方向應(yīng)集中于多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的聯(lián)合評(píng)估，如血小板功能檢測(cè)、基因多態(tài)性和患者相關(guān)危險(xiǎn)因素，以提高對(duì)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，通過(guò)結(jié)合患者特征、血小板功能檢測(cè)和基因多態(tài)性，識(shí)別最高危出血患者，并制定個(gè)體化治療方案將有助于預(yù)防出血并發(fā)癥。 參考文獻(xiàn)【略】
|
|
|
來(lái)自： 冬竹456 > 《默認(rèn)文件夾》
