抗血小板藥物抵抗的研究進展

火米119 2016-06-27

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作者姓名：李新剛馬寧趙志剛繆中榮

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院

李新剛，博士，畢業(yè)于北京大學藥學院，現為北京天壇醫(yī)院主管藥師。主持國家自然科學基金，北京市委組織部優(yōu)秀青年骨干項目，北京市科技協會，北京市重點實驗室等8項縱向課題，以第一作者發(fā)表SCI文章6篇，中文文章30余篇。

摘要

抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）抵抗是神經介入術后缺血事件再發(fā)的重要因素。本文對遺傳因素導致的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗相關研究進行了整理，結果發(fā)現，阿司匹林抵抗的研究結果間存在爭議，目前沒有公認的基因位點變異與阿司匹林抵抗相關；CYP2C19弱代謝是氯吡格雷抵抗的重要因素，但CYP2C19僅能解釋約12%的藥物抵抗，因此臨床并不推薦常規(guī)進行該基因的檢測，氯吡格雷抵抗的主要因素仍在研究當中。此外，當前的研究多集中于心血管病患者，在腦血病患者中藥物抵抗的研究有待加強。

前言

腦血管病已成為我國居民第一位死亡原因，且以缺血性腦血管病為主。神經介入作為治療缺血性腦血管病的一種重要手段，能夠顯著地降低疾病的致殘、病死及卒中復發(fā)率?？寡“逅幬镏委熓潜ＷC介入治療安全性和有效性的基礎^[1]，但目前在治療上患者間存在較大的個體差異。部分患者盡管規(guī)律服用抗血小板藥物，仍不能避免缺血事件的發(fā)生，這些患者對抗血小板藥物的反應性較低，我們稱之為“抗血小板藥物抵抗”^[2-3]。遺傳變異是藥物產生抵抗的重要因素^[4]，本文以神經介入常用的抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷為研究對象，對可能導致藥物抵抗的風險基因和位點進行了整理，以期幫助臨床早發(fā)現、早診斷、早干預，減少藥物抵抗患者術后缺血事件的再發(fā)率。

阿司匹林抵抗

目前，對阿司匹林是否存在抵抗仍然存在爭議。2013年在線發(fā)表在《Circulation》雜志上的一項藥學人員開展的研究發(fā)現^[5]，以血小板聚集率下降超過60%定義為有反應（即不存在阿司匹林抵抗），阿司匹林抵抗并不存在。反而因藥物吸收延遲和減少而導致的“假抵抗”現象在受試者服用腸溶阿司匹林后很常見，長期給藥（連續(xù)服用7天）并未發(fā)現真正的阿司匹林抵抗^[5]?，F有的各種體外血小板功能檢測能否正確反映個體血小板的反應性^[6-7]，能否預測臨床終點事件，還有待證實。常規(guī)檢測血小板功能的臨床意義有限，所以不能簡單通過一項血小板聚焦率就判定患者是否存在抵抗。規(guī)律服藥的前提下，是否有臨床缺血事件的發(fā)生，是我們更為關注的。我們對目前報道的阿司匹林抵抗相關文獻進行整理，列于表1中。從匯總表來看，目前仍未有公認的基因位點變異與阿司匹林抵抗相關。

氯吡格雷抵抗

我們對當前關于氯吡格雷抵抗的研究進行了整理，如表2所示。從表格中的數據來看：CYP2C19*2（rs4244285）、CYP2C19*3（rs4986893）和CYP2C19*17（rs12248560）三個位點的變異與氯吡格雷治療效果具有明顯的相關性，而對其他基因的其他位點的研究仍未得到一致的結論。CYP2C19*2位點的變異產生了剪接缺陷，導致酶的活性缺失^[8]；而CYP2C19*3位點的變異生成了一個終止密碼子，導致基因表達為一段無活性的多肽^[9]；CYP2C19*17位點位于基因的啟動子區(qū)域，變異大幅增加了基因的轉錄從而使酶表達量顯著增加^[10]。美國FDA、歐盟EMA、日本PMDA和加拿大HCSC等藥政部門批準的氯吡格雷藥品說明書中均指出，對于CYP2C19弱代謝患者，服用氯吡格雷會增加缺血事件的發(fā)生風險，建議改變治療策略。同時服用CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）時也會增加缺血事件的發(fā)生風險。CPIC^[11]和DPWG^[12]發(fā)布的氯吡格雷用藥指南中也明確指出了CYP2C19在氯吡格雷活化中的重要作用，但并沒有推薦臨床常規(guī)對CYP2C19進行檢測，主要是由于CYP2C19基因變異對氯吡格雷抵抗的形成作用有限。一項GWAS研究發(fā)現^[13]，CYP2C19基因變異僅能解釋約12%的氯吡格雷抵抗，高齡、高脂血癥、肥胖等因素加在一起僅能解釋不到10%的氯吡格雷低反應。亦有研究表明，氯吡格雷吸收相關基因ABCB1^[14]和作用靶點P2Y12基因^[15]的啟動子甲基化差異與氯吡格雷低反應可能存在相關性，但納入的病例較少，且未能與臨床事件相結合，該結果仍需要大樣本的臨床研究證實。綜合上述，目前對產生氯吡格雷抵抗的主要原因仍不清楚。

結語

阿司匹林是否存在抵抗仍然存在爭議，從當前的證據來看：沒有公認的基因位點變異和阿司匹林抵抗相關；氯吡格雷抵抗客觀存在，臨床研究和指南均支持CYP2C19弱代謝與氯吡格雷抵抗有關，同時避免與CYP2C19抑制劑同用，但CYP2C19的作用有限，并不推薦臨床常規(guī)進行CYP2C19基因型檢測。此外，當前的研究對象多集中于心血管疾病患者，對腦血管病患者的相關研究極少。心血管和腦血管之間存在較大差異，心血管病患者的研究結果能夠外推到腦血管病患者人群中，仍有待于我們進一步確證。

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