胰腺癌和膽管癌（BTCs）發(fā)生率低，預(yù)后差，診斷時(shí)多為不可切除局部進(jìn)展期或已轉(zhuǎn)移。胰腺和膽管胚胎起源相同，生物學(xué)行為和病理特征相似。進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性疾病主要治療手段是化療，但一線治療失敗后幾乎沒有更多治療選擇。意大利 Onesti 醫(yī)師在 Expert Rev Anticancer Ther 雜志上發(fā)文，對文獻(xiàn)中胰腺癌和膽管癌二線 / 挽救性化療的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，便于醫(yī)師治療選擇。

采用如下關(guān)鍵詞搜索 MEDLINE：二線化療 / 挽救性化療 / 節(jié)拍化療和胰腺癌 / 膽管癌。研究只收錄英文文獻(xiàn)，并對已鑒定文獻(xiàn)搜尋其相關(guān)文獻(xiàn)。鑒于綜述文章特點(diǎn)，對病例分析、未提供治療細(xì)節(jié)、采用外推數(shù)據(jù)、因病例數(shù)增加過慢而提前結(jié)束試驗(yàn)的文章和只報(bào)告結(jié)果的摘要不予采納。

胰腺癌 

圖 晚期胰腺癌的一、二線化療

1. 疾病負(fù)荷與治療

世界范圍內(nèi)胰腺癌排第 12 位，發(fā)生率正在不斷提高，與肥胖、老齡化有關(guān)，西方國家每年新發(fā)病例 20/100,000。世界范圍內(nèi)預(yù)期 5 年發(fā)生率大約 4/100,000。胰腺癌侵襲性強(qiáng)，不足 20% 的病例可治愈，雖然其發(fā)病只占所有癌癥的 2.8%，但在癌癥相關(guān)死亡中卻排位第四，5 年生存率不足 10%。

大約 65% 病例發(fā)生在胰頭，15% 在胰體和胰尾，余者發(fā)生于胰腺內(nèi)分泌成分。由于出現(xiàn)癥狀晚，胰體胰尾腫瘤和胰頭腫瘤相比預(yù)后更差。最常見的組織類型是腺癌（85%），較少見的類型包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和導(dǎo)管內(nèi)粘液乳頭狀腫瘤（5%），余者為囊腺瘤、腺泡細(xì)胞癌、胰母細(xì)胞瘤和實(shí)性假乳頭狀瘤。

手術(shù)是可切除腫瘤的主要治療手段，根據(jù)腫瘤位置有幾種方法：Wipple 胰腺十二指腸切除術(shù)、遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)和全胰腺切除術(shù)，并切除至少 12–15 個(gè)淋巴結(jié)。有研究對可切除或邊界性可切除腫瘤采用新輔助放化療降低局部治療失敗和陽性切緣可能。由于胰腺腫瘤預(yù)后差或未接受新輔助治療，術(shù)后應(yīng)給予氟脲嘧啶聯(lián)合吉西他濱化療，但 III 期試驗(yàn)未證實(shí)輔助性放化療可使生存獲益。

放療聯(lián)合化療通常認(rèn)為可以控制局部進(jìn)展期疾病，但隨機(jī)研究顯示經(jīng) 4 個(gè)月化療控制局部進(jìn)展期胰腺癌后，采用放療聯(lián)合化療并不優(yōu)于繼續(xù)單純化療。轉(zhuǎn)移性疾病的唯一治療策略是化療，很長一段時(shí)間內(nèi)吉西他濱是局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性癌的主要標(biāo)準(zhǔn)治療。

近期在東亞進(jìn)行的一項(xiàng) III 期試驗(yàn)證實(shí)單藥 S-1 治療胰腺癌總生存（OS）不遜于吉西他濱，S-1 是口服氟脲嘧啶衍生物，日本已批準(zhǔn)用于胰腺癌，耐受性優(yōu)于吉西他濱。但由于東西方人 S-1 的藥代動力學(xué)和藥理學(xué)存在不同，治療活性和良好耐受性需要在西方人中進(jìn)一步證實(shí)。確實(shí)高加索人 S-1 引起的 3–4 級消化道副作用更常見，分別為 21% 和 0%。

另有二項(xiàng)臨床試驗(yàn)對 PS 評分良好的患者采用 FOLFIRINOX 或吉西他濱 納米紫杉醇作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，與吉西他濱單藥相比，上述二個(gè)方案無進(jìn)展生存（PFS）分別為 3.1 和 1.8 個(gè)月，但客觀反應(yīng)率（RR）在二項(xiàng)研究中仍低于 40%。在吉西他濱基礎(chǔ)上加入靶向藥物厄洛替尼，可以輕度增加進(jìn)展性胰腺癌的生存。

2. 進(jìn)展期疾病一線治療后的選擇

胰腺癌一線治療后化療幾乎不再有效。研究很多，但有意義的結(jié)果有限，這些研究檢測了吉西他濱治療失敗后無交叉耐藥的藥物療效，包括依立替康、紫杉類、卡培他濱、S-1、奧沙利鉑、培美曲塞，大部分 RR 不足 10%?；仡櫺匝芯匡@示四藥聯(lián)合方案基本都包含雙藥含鉑方案或依立替康 氟脲嘧啶方案或含紫杉類的方案，治療的客觀 RR 為 0-24%，PFS 2–5 個(gè)月，OS 約 6 個(gè)月。

目前幾乎沒有隨機(jī)對照研究發(fā)表，早期研究顯示雷替曲塞聯(lián)合依立替康是吉西他濱治療進(jìn)展后的有效挽救方案，與雷替曲塞單藥相比，PFS 和 OS 更優(yōu)。另有一項(xiàng) II 期隨機(jī)研究顯示奧沙利鉑聯(lián)合 S-1 與單藥 S-1 相比，并不明顯改善 PFS 和 OS，但 RR 有改善。還有研究比較單藥 S-1 和 S-1 聯(lián)合亞葉酸二線治療胰腺癌，并無明顯臨床獲益且聯(lián)合治療組毒性更大。

一線吉西他濱治療進(jìn)展后，含喜樹堿或鉑劑的雙藥方案是研究最多的二線治療，但只有一項(xiàng)頭對頭研究。FOLFIRI 和 FOLFOX 與觀察組相比，臨床結(jié)果無明顯區(qū)別，OS 約 4 個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI 與 FOLFOX 的疾病控制率分別為 23% 和 17%。

余下還有 4 個(gè) III 期試驗(yàn)，第一項(xiàng)研究中吉西他濱治療進(jìn)展后，比較葉酸 氟脲嘧啶 奧沙利鉑與最佳支持治療（BSC），雖然因招募增長過慢試驗(yàn)提前中止，但這項(xiàng)研究表明二線化療與 BSC 相比可使患者獲益。

第二個(gè)是 CONKO-003 試驗(yàn)，共招募了 168 例吉西他濱治療后進(jìn)展的胰腺癌患者，隨機(jī)接受葉酸 氟脲嘧啶（FF）或 OFF 方案治療，中位 OS 和進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為 3.3、5.9 個(gè)月和 2.0、2.9 個(gè)月，有顯著性差異。除了 1-2 級神經(jīng)毒性經(jīng)常發(fā)生于 OFF 組外，二組耐受性良好，無顯著差別，支持 OFF 方案作為吉西他濱治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

第三個(gè)試驗(yàn)是患者在吉西他濱治療失敗后，接受烷化劑葡磷酰胺治療，腫瘤惡性細(xì)胞中高水平表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子，可使葡磷酰胺優(yōu)先攝取。但與 BSC 相比，有效性很低，且無生存獲益。

最后一個(gè)是隨機(jī)三臂試驗(yàn)，比較納米藥物 MM-398（含有脂質(zhì)球包裹的依立替康）聯(lián)合 5- 氟脲嘧啶和單藥 5- 氟脲嘧啶，聯(lián)合治療組的胃腸道毒性高于單藥，但 OS 和 PFS 獲益。

隨著對腫瘤生長、傳播的分子途徑的不斷了解，不斷有針對不同細(xì)胞靶點(diǎn)的新藥問世。約 50% 的胰腺腺癌表達(dá)高水平 SPARC 蛋白，它可以將納米紫杉醇導(dǎo)入腺癌細(xì)胞。也就是說納米紫杉醇治療胰腺癌時(shí)，基質(zhì)內(nèi)高表達(dá) SPARC 與較好的預(yù)后相關(guān)。納米紫杉醇的活性在吉西他濱治療進(jìn)展后的胰腺癌也顯示了療效。一項(xiàng) II 期研究正在比較納米紫杉醇與吉西他濱的作用。

EGFR 擴(kuò)增是胰腺腺癌的常見特征，因此檢測 EGFR TKI（厄洛替尼和吉非替尼）對進(jìn)展性胰腺癌的作用，RR 低于 5%，聯(lián)合治療組中位 OS 超過 6 個(gè)月，厄洛替尼與安慰劑相比不改善 PFS，但對基線特征校正后發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以改善 PFS。

MAPK 和 PI3K/AKT/mTOR 是 KRAS 信號途徑的下游靶點(diǎn)。KRAS 突變導(dǎo)致 EGFR 下游信號途徑持續(xù)活化，這在胰腺癌中很常見。早期研究發(fā)現(xiàn)依維莫司的活性作用很小。司美替尼是 MEK 抑制劑，比較其與卡培他濱治療曾接受過含吉西他濱治療的進(jìn)展期 / 轉(zhuǎn)移性胰腺癌，OS 沒有顯著差異，但司美替尼的安全可控性更好。

Buparlisib 是全 PI3K 抑制劑，曲美替尼是 MEK 抑制劑，對含有 RAS 或 BRAF 突變的胰腺癌進(jìn)行 1b 研究，結(jié)果顯示其活性有限。靶向血管生成、多靶點(diǎn)激酶抑制劑舒尼替尼和單克隆抗體貝伐單抗也用于治療難治性胰腺癌，結(jié)果依舊不滿意。胰島素樣生長因子受體（IGF-1R），通過上調(diào) VEGF 刺激血管生成，也是可能的治療靶點(diǎn)，IGF-1R 的單克隆抗體即將面世。

研究領(lǐng)域的另一焦點(diǎn)就是胰腺癌化療耐藥的原因何在？多藥耐藥蛋白（MDR）表達(dá)可以將化療藥物由胰腺癌細(xì)胞內(nèi)泵出，NF-kB 過度活化，這個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子具有調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤發(fā)生和癌細(xì)胞凋亡的作用，這些都是研究熱點(diǎn)。

體外新藥研究包括逆向素，它是能與 MDR 結(jié)合的肽段，DIM 是 NF-kB 的抑制劑，二者都顯示了治療前景。然而腫瘤可以通過基質(zhì)增殖、低灌注和降低藥物分送導(dǎo)致 hedgehog 信號活化，導(dǎo)致動物模型對吉西他濱耐藥，而使用 hedgehog 抑制劑能抑制基質(zhì)增殖。

由于免疫治療在實(shí)體瘤治療中獲得成功，李斯特菌免疫治療平臺（CRS-207）和 GVAX 疫苗平臺最近也用于胰腺癌的治療研究。II 期隨機(jī)研究采用 2：1 比率，即 2 劑 Cy/GVAX 后再給予 4 劑 CRS-207（A 組），或是 6 劑 Cy/GVAX（B 組）進(jìn)行比較，最常見的 3-4 級毒性作用有短暫發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少、肝酶增高和疲勞。免疫治療增加轉(zhuǎn)移性胰腺癌生存，組 A 和組 B 分別為 6.1 和 3.9 個(gè)月。

由于現(xiàn)有研究檢驗(yàn)效力很低、大多數(shù)為回顧性 II 期研究、研究規(guī)模小、獲益僅為中等程度、治療方案無甚顯著不同，這導(dǎo)致對二線治療選擇缺乏結(jié)論性答案。如果患者初起接受 FOLFIRINOX 治療失敗，二線可選用含吉西他濱的方案，也有證據(jù)顯示 OFF 方案也可作為標(biāo)準(zhǔn)二線治療。

但很多胰腺癌患者無法承受多藥二線化療，所以仍需進(jìn)一步明確既能控制病情進(jìn)展，又能避免影響患者生活質(zhì)量的治療方案?；诖硕靖弊饔眯〉囊呙缰委熀苁苤匾?，目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行這方面的研究。

膽管癌

圖 轉(zhuǎn)移性膽管癌的一、二線化療

1. 疾病負(fù)荷與治療

膽管癌（BTC）發(fā)病率并不高，多數(shù)國家膽囊癌和肝外膽管癌發(fā)病率介于 4-10/100,000/ 年，診斷時(shí)多為進(jìn)展期，只有 25% 可切除。近年不可切除 BTC 預(yù)后改善，但 5 年生存也只有 10%。起源于膽囊、肝內(nèi)外膽管及壺腹部的腫瘤，主要組織學(xué)分類是腺癌、乳頭狀癌和粘液腺癌。

手術(shù)是早期 BTC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，根據(jù)腫瘤位置不同有不同的術(shù)式：膽囊切除術(shù)治療膽囊癌、肝切除治療肝內(nèi)膽管癌、胰腺十二指腸切除治療遠(yuǎn)端肝外腫瘤，對肝門處腫瘤則需根據(jù) Bismuth 分型進(jìn)行手術(shù)。含氟脲嘧啶或吉西他濱的輔助性化療，或是與放療聯(lián)合，以增加手術(shù)療效，減少疾病復(fù)發(fā)。含氟脲嘧啶的放化療可用于治療不可切除的疾病。

對轉(zhuǎn)移性疾病，化療可有效控制疾病傳播，吉西他濱聯(lián)合順鉑是 BTC 標(biāo)準(zhǔn)一線治療。雙藥方案與單藥吉西他濱相比，PFS、OS 和 RR 更優(yōu)。進(jìn)一步比較吉西他濱 奧沙利鉑（GEMOX）、氟脲嘧啶 葉酸和最佳支持治療，GEMOX 組的 PFS、OS 和 RR 分別為 8.5 個(gè)月、9.5 個(gè)月和 30.7%，高于對照組。傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上加入抗 EGFR 治療不改善 BTC 的 OS。

2. 進(jìn)展期 BTC 一線治療進(jìn)展后

毫無疑問，一線后治療 BTC 的文獻(xiàn)極少，因?yàn)?BTC 的異質(zhì)性和少見性很難完成臨床試驗(yàn)。而且病情迅速惡化、體能下降使得不足一半的患者有機(jī)會接受二線治療。所以目前尚未明確 BTC 的標(biāo)準(zhǔn)二線治療，臨床上常采用轉(zhuǎn)移性胰腺癌方案進(jìn)行治療。

目前尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)。一項(xiàng)回顧性研究中納入了 378 例患者，只有 25%BTC 患者接受了二線治療，共有幾種化療方案，但結(jié)果都讓人失望，RR 只有 9%，PFS 和 OS 分別為 2.8 和 7.5 個(gè)月；大多數(shù)研究采用單藥化療，RR 波動于 0-33%；吉西他濱治療失敗后給予 S-1，PFS 和 OS 分別為 5.4 和 13.5 個(gè)月，這是研究中較好的結(jié)果；目前還有 II 期研究氟脲嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑的治療作用。

在靶向治療時(shí)代，血管生成抑制、靶向酪氨酸激酶信號途徑，控制基質(zhì)反應(yīng)和免疫反應(yīng)都可考慮用于治療 BTC。30% 的 BTC 中有 EGFR 和 HER2 過表達(dá)，而 50% 病例中有 VEGF 表達(dá)，EGFR 過表達(dá)與 VEGF 相關(guān)，是膽管癌不良生存的預(yù)后指標(biāo)。

15% 的病例高表達(dá)肝細(xì)胞生長因子受體（MET），MET 是肝內(nèi)膽管癌 OS 和 DFS 的獨(dú)立預(yù)后不良因素。IFG-1R、MEK、PI3K、AKT 和 mTOR 也用于抑制腫瘤治療，抗 VEGF 抗體、酪氨酸激酶和 MEK 抑制劑都在 II 期研究中進(jìn)行評估，一些臨床前數(shù)據(jù)顯示有效，但臨床結(jié)果卻不盡人意。

總之現(xiàn)有結(jié)果對進(jìn)展性的 BTC 治療尚無結(jié)論，幾乎沒有臨床試驗(yàn)評估靶向藥物與化療聯(lián)合。需要進(jìn)一步研究既有治療活性、毒性可控的治療方案。

節(jié)拍化療

全身化療通常盡可能使用可承受的最大劑量以達(dá)到最大療效，但是標(biāo)準(zhǔn)化療常需要休息才能從副損傷中恢復(fù)，而這段休息時(shí)間不但腫瘤有重新生長機(jī)會而且還是對耐藥克隆的篩選。上世紀(jì) 90 年代出現(xiàn)了一種抗癌治療新概念：反復(fù)低劑量抗增殖藥物能抑制腫瘤生長。節(jié)拍治療的主要作用是抑制血管生成，其它機(jī)制包括刺激抗腫瘤免疫、誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟和直接抑制腫瘤細(xì)胞生長。

關(guān)于節(jié)拍化療的研究結(jié)果變化很大，既有滿意結(jié)果也有療效皆無，總體來說節(jié)拍治療耐受不錯(cuò)，毒性輕微，毒性包括惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞和中性粒細(xì)胞減少。事實(shí)上只有少數(shù)研究納入胰腺癌或 BTC 患者進(jìn)行節(jié)拍治療試驗(yàn)。

Steinbild 領(lǐng)導(dǎo)的 II 期試驗(yàn)招募了 37 例患者，癌癥類型中包括胰腺癌和膽管癌，患者接受口服卡培他濱（500 mg，2/ 日）聯(lián)合塞來昔布。結(jié)果顯示耐受良好，既有抗腫瘤作用也有抗血管生成作用。Young 領(lǐng)導(dǎo)的 II 期試驗(yàn)中采用低劑量環(huán)磷酰胺、每周長春堿和羅非考昔治療，47 例患者有 5 例胰腺癌。30% 患者臨床獲益、毒性中等。

另一項(xiàng)研究評估節(jié)拍性卡培他濱維持治療胃腸道癌癥時(shí)的安全性情況，結(jié)果顯示毒性輕微，主要為 1-2 級疲勞和手足綜合征。Miger 領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究中采用極低劑量卡培他濱治療胃腸道癌癥，35 例胃腸道腫瘤患者，疾病控制率 76%，6/35 例患者癥狀姑息長達(dá) 2 年余。

專家意見

胰腺癌和膽管癌是少見侵襲性疾病，預(yù)后差，腫瘤生長快，化療效果差。治療應(yīng)是多學(xué)科治療如手術(shù)、內(nèi)鏡治療惡性膽管阻塞和胃梗阻、化療和放療。

轉(zhuǎn)移性疾病患者較少有機(jī)會接受特別強(qiáng)烈的化療，只有極少一部分患者有機(jī)會接受二線治療。由于疾病發(fā)生率較低且進(jìn)展快，較少有機(jī)會進(jìn)行比較性研究，研究多為回顧性或非隨機(jī)試驗(yàn)，目前只有 CONKO-003 一項(xiàng) III 期研究，比較葉酸 氟脲嘧啶±奧沙利鉑，結(jié)果支持 OFF 是吉西他濱治療失敗后，可以作為有效的二線治療。

去年 ASCO 中 NAPOLI-1 試驗(yàn)結(jié)果支持 MM-398 作為前導(dǎo)治療進(jìn)展性胰腺癌。包含奧沙利鉑、依立替康和抗 EGFR 的雙藥或三藥方案治療也有一些值得進(jìn)一步研究。最后免疫治療 Cy/GVAX CRS-207 能延長生存且毒性較小，目前這一領(lǐng)域中研究很多，期待陽性結(jié)果。

比較性研究結(jié)果顯示，在 FOLFIRINOX 治療失敗后，可以采用含有吉西他濱的方案作為二線治療，含奧沙利鉑或含依立替康可以作為吉西他濱治療耐藥腫瘤的二線治療。有關(guān) BTC 二線治療的文獻(xiàn)極少：只有少數(shù)研究招募了少量患者，而且沒有隨機(jī)試驗(yàn)。就 OS 而言，抗 EGFR、mTOR 抑制劑的療效好一些，但所有結(jié)果需要進(jìn)一步證實(shí)。

持續(xù)低劑量化療治療各種實(shí)體瘤的研究很多，其中也包括胃腸道癌。這種化療方法的最大優(yōu)勢是良好的耐受性，老年患者和身體狀態(tài)較差的患者也可以接受治療，而且現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)表明節(jié)拍化療可用作耐藥胃腸道腫瘤的姑息治療。此外良好的耐受性使得節(jié)拍化療特別適合聯(lián)合化療，但仍需要進(jìn)一步研究。

總之更新、更有效的治療胰腺癌和膽管癌的方法仍在探討中，有很多工作要做，包括復(fù)雜的基因組改變、靶向治療、發(fā)現(xiàn)新的抗增殖藥物、節(jié)拍化療等。免疫治療已證實(shí)在實(shí)體瘤中的作用，能否在進(jìn)展性胰腺癌中發(fā)揮作用仍拭目以待。此外很重要的一點(diǎn)是以什么指標(biāo)做為治療終點(diǎn)最合適，至少要保證患者生活質(zhì)量不受太大影響。

未來 5 年展望

流行病學(xué)特征、侵襲性的生物學(xué)行為使得胰腺癌和膽管癌不能很好的進(jìn)行具有檢驗(yàn)效力的臨床試驗(yàn)，尤其在二線治療條件下。對既往接受過治療的患者，控制疾病進(jìn)展并盡量減少對生活質(zhì)量的影響仍是首要任務(wù)。

未來 5 年內(nèi)，有可能看到雙藥化療或許優(yōu)于單藥化療的結(jié)果以及新藥對難治病例的治療作用。然而太多驅(qū)動腫瘤生長和播散的分子機(jī)制尚不清楚，如何跨越單純化療將靶向治療納入也暫不可知，如何讓免疫系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)揮作用也需要進(jìn)一步明確。

目前有許多臨床研究正在進(jìn)行，也許會為治療帶來新的選擇，其中最讓人激動的是免疫治療領(lǐng)域，免疫治療可能對胰腺癌產(chǎn)生較好的治療作用，現(xiàn)有研究正在試圖將免疫治療單獨(dú)作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療手段或與傳統(tǒng)化療聯(lián)合作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段。